Основные пути профилактики заражения вирусом гепатита B, вирусом гепатита C и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в медицинских учрежден

Переработанное  руководство Службы общественного  здравоохранения США по ведению  лиц, имевших профессиональный контакт  с вирусами гепатита B, С и ВИЧ  и рекомендации по постконтактной профилактике

Реферат

 
Настоящее руководство  содержит обновленные рекомендации Службы общественного здравоохранения  США по ведению медицинских работников, подвергшихся риску заражения вирусом  гепатита B, вирусом гепатита C или  вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в результате профессионального  контакта с кровью или другими  биологическими жидкостями.  
 
Рекомендации по ведению лиц, подвергшихся риску заражения вирусом гепатита B в результате профессионального контакта с кровью или другими биологическими жидкостями, включают проведение вакцинации против гепатита B не привитым медицинским работникам. Решение о назначении постконтактной профилактики (ПКП) принимают на основании данных о концентрации HBsAg в крови больного-источника, а также сведений о вакцинации против гепатита B и серологическом статусе подвергшегося риску заражения медицинского работника. В руководстве даны рекомендации по выбору метода ПКП гепатита B для врачей, ее проводящих, и медицинских работников, в ней нуждающихся.  
 
Использовать для ПКП гепатита C иммуноглобулин и противовирусные средства (например, интерферон в сочетании с рибавирином или без него) не рекомендуется. При выборе тактики ведения лиц, подвергшихся риску заражения вирусом гепатита C, необходимо провести обследование на гепатит C больного-источника и контактировавшего с его биологической жидкостью медицинского работника. Если у больного-источника гепатит C обнаружен, контактировавшего с его биологической жидкостью медицинского работника следует регулярно обследовать, чтобы не пропустить развития инфекции.  
 
Рекомендации по ПКП ВИЧ-инфекции включают основную 4-х недельную схему ПКП двумя антиретровирусными препаратами (зидовудином и ламивудином, либо ламивудином и ставудином, либо диданозином и ставудином) для большинства контактировавших с ВИЧ и расширенную схему ПКП тремя препаратами для лиц, подвергшихся высокому риску заражения. Если известно или предполагается, что больной-источник заражен ВИЧ, резистентным хотя бы к одному препарату схемы ПКП, рекомендуется выбирать препараты, к которым резистентность маловероятна.  
 
Кроме того, в руководстве приведены особые случаи (например, позднее сообщение о контакте, неустановленный источник инфекции, лекарственная резистентность вируса, тяжелые побочные эффекты используемых препаратов, ПКП у беременных), которые требуют изменения подходов к ПКП, обращения за консультацией к специалистам или в Национальную «Горячую линию по постконтактной профилактике» (1-888-488-4911).  
 
Профессиональный контакт с передающимися через кровь или биологические жидкости инфекциями следует считать экстренным показанием к принятию соответствующих профилактических мер, в частности, к назначению иммуноглобулина против гепатита B, вакцины против гепатита B, антиретровирусной ПКП ВИЧ-инфекции.  

ВВЕДЕНИЕ

 
Предотвращение профессионального  контакта с кровью — основной путь профилактики заражения вирусом  гепатита B, вирусом гепатита C и вирусом  иммунодефицита человека (ВИЧ) в медицинских  учреждениях (1). Вместе с тем неотъемлемыми компонентами полной программы профилактики профессионального заражения возбудителями, передающимися с кровью, и важными элементами безопасности на рабочем месте являются иммунизация против гепатита B и постконтактное ведение (2).  
 
Служба общественного здравоохранения США уже выпускала рекомендации по ведению лиц, подвергшихся риску заражения ВИЧ, в которых содержались сведения о постконтактной профилактике (ПКП) (3—5). В 1998 году было опубликовано руководство по ведению лиц, контактировавших с ВИЧ (5). С тех пор Управление по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило несколько новых антиретровирусных препаратов и появилось больше данных о методах и безопасности ПКП ВИЧ-инфекции (6—11). Кроме того, пока не ясен выбор препаратов для ПКП при установленной или предполагаемой резистентности ВИЧ хотя бы к одному препарату рекомендуемых схем ПКП. Наконец, возник вопрос об оправданности ПКП: по некоторым данным, иногда медицинские работники получают полный курс ПКП ВИЧ-инфекции после контактов, не связанных с риском заражения ВИЧ (10,11).  
 
В сентябре 1999 года Центр контроля и профилактики заболеваний (CDC) организовал встречу объединенной Рабочей группы Службы общественного здравоохранения США* с консультантами в области ПКП ВИЧ-инфекции. После нее Рабочая группа решила опубликовать обновленное руководство по профилактике заражения ВИЧ после профессиональных контактов с ним. Кроме того, в него было решено включить рекомендации по ведению медицинских работников после профессиональных контактов с вирусами гепатита B и C и разработать полное руководство по ведению лиц, подвергшихся профессиональному риску заражения инфекциями, передающимися с кровью. Таким образом, данное руководство содержит обновленные и обобщенные рекомендации по Службы общественного здравоохранения США по ведению медицинских работников после профессиональных контактов с вирусами гепатита B, гепатита C и ВИЧ. В нем сформулированы четкие практические рекомендации по ведению лиц, подвергшихся профессиональному риску заражения переносимыми с кровью инфекциями, что облегчает их соблюдение в медицинских учреждениях. По мере накопления новых данных руководство будет обновляться и переиздаваться. Рекомендации по непрофессиональным (например, половым, детским и перинатальным) контактам с вирусами гепатита B, гепатита C и ВИЧ в данном руководстве не рассматриваются; их можно найти в других источниках (12—15).  
 
^ Термины и определения  
 
В настоящем руководстве под «медицинскими работниками» (МР) понимаются все лица (сотрудники медицинских учреждений, студенты, консультанты, вспомогательный персонал, сотрудники органов общественной безопасности, добровольцы и другие), которые по роду деятельности контактируют с больными либо кровью или другими биологическими жидкостями больных в медицинском учреждении, лаборатории или учреждении общественной безопасности. Изложенные в данном руководстве рекомендации могут быть использованы любыми учреждениями, в которых возможен профессиональный контакт с инфицированными кровью и другими биологическими жидкостями.  
 
Контакт, связанный с риском заражения вирусами гепатита B, гепатита C или ВИЧ, — это соприкосновение поврежденной кожи (например, при травме иглой, порезе, либо при наличии на коже трещин, ссадин, дерматита) или слизистых с потенциально инфицированной кровью, другой биологической жидкостью, тканью (16,17).  
 
Потенциально инфицированными, помимо крови и биологических жидкостей, содержащих видимую кровь, считаются также сперма и влагалищное отделяемое. Они имеют значение в передаче вирусов гепатита B, гепатита C и ВИЧ половым путем, а в контексте риска профессионального заражения не рассматриваются. Потенциально инфицированными считаются также спинномозговая, синовиальная, плевральная, перитонеальная, перикардиальная и амниотическая жидкости. Риск передачи с ними вирусов гепатита B, гепатита С и ВИЧ не известен, не проводилось и эпидемиологических исследований риска заражения МР при профессиональном контакте с ними. Кал, отделяемое из носа, слюна, пот, слезная жидкость, моча и рвотные массы не считаются потенциально инфицированными, если не содержат примеси крови. Риск заражения через них вирусами гепатита B, гепатита C и ВИЧ ничтожен.  
 
Любой прямой контакт (т.е. контакт без средств защиты) с концентрированным вирусом в исследовательской лаборатории или на производстве считается контактом, требующим клинического обследования. В случаях человеческих укусов следует учитывать, что риску заражения инфекцией, передающейся с кровью, подверглись оба лица (укушенный и укусивший). О передаче вируса гепатита B и ВИЧ таким путем имеются лишь единичные сообщения (18—20) (CDC, неопубликованные данные, 1998).  
^

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

 
Данный раздел посвящен обоснованию  рекомендаций по ПКП, изложенных в настоящем  руководстве. Данные о риске профессионального  заражения инфекциями, передающимися  с кровью, и правила организации  работы при наличии риска профессионального  контакта с ними можно найти в  других публикациях (5,12,13,21-24).  
 
^ Профессиональное заражение вирусом гепатита B  
 
Риск профессионального заражения вирусом гепатита B  
 
Существование профессионального риска заражения вирусом гепатита B общепризнано (25). Его степень в первую очередь определяется характером профессионального контакта с кровью и наличием в крови больного-источника HBeAg. При изучении случаев травм МР иглами, загрязненными кровью инфицированных вирусом гепатита B, были получены такие данные: при наличии у больного-источника и HBsAg, и HBeAg, гепатит B у МР развивался в 22%—31% случаев, а антитела к вирусу гепатита B — 37%-62%. В то же время после укола иглой, загрязненной HBsAg-положительной, но HBeAg-отрицательной кровью риск заболевания гепатитом составлял 1%—6%, а риск развития серологических признаков заражения вирусом гепатита B — 23%—37%. (26).  
 
Наиболее высок риск передачи вируса гепатита B при травмах кожи, но, по-видимому, таким путем заражается меньшая часть МР. По данным нескольких исследований больничных вспышек гепатита B, большинство инфицированных медицинских МР не помнили, что травмировали кожу (27,28). В то же время, в ряде исследований до трети инфицированных МР сообщали о контактах с HBsAg-положительным пациентом (29,30). Кроме того, у вируса гепатита B обнаружена способность выживать в высушенной крови при комнатной температуре по меньшей мере в течение недели (31). Таким образом, в отсутствие непрофессионального контакта с вирусом гепатита B и травм кожи на рабочем месте, МР могут заражаться вирусом гепатита B в результате его инокуляции в царапины, ссадины, ожоги и другие повреждения кожи при прямом или непрямом контакте с инфицированной кровью или другими биологическими жидкостями (32—34). Возможность передачи вируса гепатита B при контакте с загрязненными кровью или другими биологическими жидкостями поверхностями показана исследованиями вспышек вируса гепатита B среди пациентов и персонала отделений гемодиализа (35—37).  
 
Из всех биологических жидкостей самые высокие титры вируса гепатита B обнаруживаются в крови, и именно она является наиболее важным его источником в медицинских учреждениях. HBsAg обнаруживается во многих биологических жидкостях, в частности, в грудном молоке, желчи, спинномозговой жидкости, кале, смывах с носоглотки, слюне, сперме, поте и синовиальной жидкости (38). Однако концентрация HBsAg в биологических жидкостях иногда в 100—1000 раз превосходит концентрацию собственно вируса. Поэтому большинство биологических жидкостей, несмотря на присутствие в них HBsAg, важными источниками вируса гепатита B не являются.  
 
Серологические исследования, проведенные в США в 1970-х годах, показали, что среди МР распространенность носительства вируса гепатита B примерно в 10 раз выше, чем в популяции в целом (39—42). Из-за высокого риска заражения вирусом гепатита B с начала 1980-х годов рекомендуется проводить обязательную профилактическую вакцинацию МР против гепатита B и всегда использовать в медицинских учреждениях стандартные меры предосторожности для предотвращения контакта с кровью и другими потенциально инфицированными биологическими жидкостями (43). Правила Администрации по профессиональной безопасности и здоровью (2) в значительной мере соответствуют этим рекомендациям. После внедрения в практику этих рекомендаций, распространенность инфицированности вирусом гепатита B среди МР существенно сократилась.  
 
ПКП гепатита B  
 
Эффективность ПКП гепатита B. Эффективность профилактики гепатита B с помощью иммуноглобулина и вакцины против гепатита B после контактов разного рода изучалась в проспективных исследованиях. В частности, при перинатальном контакте с HBsAg-, HBeAg-положительной матерью схема профилактики гепатита B у ребенка, включающая введение новорожденному иммуноглобулина против гепатита B и вакцинацию против гепатита B, оказалась эффективной в 85%—95% случаев (44, 45). Схемы, предусматривающие только многократное введение иммуноглобулина против гепатита B или только проведение вакцинации против гепатита B, в свою очередь, эффективны в 70%—75% случаев (46). При профессиональном контакте многократное введение иммуноглобулина против гепатита B, начатое не позже, чем через неделю после контакта кожи с HBsAg-положительной кровью, обеспечивает защиту от заражения вирусом гепатита B в 75% случаев (47—49). Хотя эффективность схемы ПКП, включающей иммуноглобулин и вакцинацию против гепатита B, у лиц, подвергшихся профессиональному риску заражения, не изучена, более высокая ее эффективность при перинатальном контакте указывает на ее оправданность и при профессиональном контакте. Кроме того, лица, нуждающиеся в ПКП по профессиональным показаниям, обычно постоянно подвергаются риску контакта с вирусом гепатита B, поэтому их вакцинация против гепатита B целесообразна.  
 
^ Безопасность ПКП гепатита B. Безопасность вакцины против гепатита B доказана у новорожденных, детей и взрослых (12, 50). В 2000 году в США против гепатита B были вакцинированы около 100 миллионов человек. Наиболее частые побочные эффекты вакцины: болезненность в месте инъекции, а также легкая или умеренная лихорадка (50—55). Исследованиями показано, что эти побочные эффекты отмечаются у вакцинированных лиц не чаще, чем у получавших плацебо (51, 52).  
 
Системой информации о побочных эффектах вакцин (СИПЭВ) получено около 45 сообщений об алопеции (выпадении волос) у детей и взрослых после введения полученной из плазмы и рекомбинантной вакцины против гепатита B; в четырех случаях выпадение волос повторялось после нескольких вакцинаций (56). Примерно в двух третях случаев выпадение волос было временным. Эпидемиологическое исследование, проведенное в базе данных по безопасности вакцин, не выявило статистически значимой связи между алопецией и вакцинацией против гепатита B у детей (CDC, неопубликованные данные, 1998). По данным, представленным в СИПЭВ, частота анафилаксии среди получавших вакцину незначительна и составляет 1 случай на 600 000 доз вакцины. Хотя ни одного смертельного случая анафилаксии, вызванной вакциной против гепатита B, не зарегистрировано, анафилактические реакции потенциально смертельны, а потому продолжать вакцинацию лицам с такими реакциями нельзя.  
 
В ходе широкомасштабных программ иммунизации против гепатита B на Тайване, Аляске и в Новой Зеландии не выявлено связи вакцинации с серьезными побочными эффектами. Кроме того, в США наблюдение за побочными эффектами вакцинации против гепатита B не выявило ее связи с тяжелыми побочными эффектами, такими как синдром Гийена-Барре, поперечный миелит, рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и эпилептические припадки (57—59) (CDC, неопубликованные данные, 1991). Вместе с тем, некоторые клинические наблюдения свидетельствуют о связи вакцинации против гепатита B и такими заболеваниями, как рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания (57,60—66). Большинство случаев тяжелых побочных эффектов вакцинации зарегистрировано среди взрослых. Исследований, сравнивающих частоту связанных с вакцинацией заболеваний и синдромов с их частотой в непривитой популяции не проводилось. Кроме того, недавние клинические исследования показали, что связь между вакцинацией против гепатита B и развитием или кратковременным риском рецидива рассеянного склероза отсутствует (67,68). Международные группы экспертов пришли к выводу, что, по современным данным, вакцинацию против гепатита B нельзя считать причиной демиелинизирующих заболеваний, в том числе рассеянного склероза (69).  
 
Иммуноглобулин против гепатита B получают из человеческой плазмы с заведомо высоким титром антител к HBsAg (анти-HBs). Плазма подвергается скринингу на HBsAg и антитела к ВИЧ и вирусу гепатита C. Методика изготовления иммуноглобулина против гепатита B подразумевает инактивацию и элиминацию ВИЧ из конечного продукта. С 1996 года в готовом препарате исключено присутствие РНК вируса гепатита C, что подтверждается методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). С 1999 года в США при изготовлении препарата обязательно проводится инактивация вируса гепатита C и прочих вирусов. В США не зарегистрировано ни одного случая передачи вирусов гепатита B, гепатита C и ВИЧ через официально выпускаемый иммуноглобулин против гепатита B (70,71).  
 
Тяжелые побочные эффекты иммуноглобулина против гепатита B при соблюдении инструкций по его применению встречаются редко. Иногда отмечаются локальная болезненность и повышенная чувствительность, крапивница и отек Квинке; после введения препаратов человеческого иммуноглобулина отмечены редкие анафилактические реакции (72). Лицам с анафилактическими реакциями на человеческий иммуноглобулин в анамнезе иммуноглобулин против гепатита B противопоказан.  
 
^ ПКП гепатита B у беременных. Серьезного риска побочных эффектов со стороны плода при введении вакцины против гепатита B беременным не отмечено (CDC, неопубликованные данные, 1990). Вакцина содержит инактивированный HBsAg и для плода безопасна. Заражение вирусом гепатита B во время беременности может вызвать тяжелое заболевание у матери и хроническую инфекцию у новорожденного, поэтому беременность и лактация не должны считаться противопоказанием к вакцинации. Иммуноглобулин против гепатита B не противопоказан беременным и кормящим женщинам.  
 
^ Профессиональное заражение вирусом гепатита C  
 
Риск профессионального заражения вирусом гепатита C  
 
Риск передачи вируса гепатита C при профессиональном контакте с кровью невелик. Средняя частота сероконверсии (появления антител) после случайного контакта кожи с источником вируса гепатита C составляет в среднем 1,8% (0%—7%) (73—76). По данным одного из источников, заражение происходит только при травме кожи полой иглой, а не любым острым предметом (75). Заражение при контакте вируса со слизистыми происходит редко; случаев заражения МР при контакте кожи (неповрежденной или поврежденной) с инфицированной вирусом гепатита C кровью не зарегистрировано (77,78). Сведения о стойкости вируса гепатита C в окружающей среде ограничены. По эпидемиологическим данным, загрязнение окружающей среды кровью, содержащей вирус гепатита C, в отличие от вируса гепатита B, не является важным фактором риска заражения в медицинских учреждениях (79,80). Возможно, исключение составляют отделения гемодиализа, в которых отмечены случаи заражения вирусом гепатита C, обусловленные загрязнением окружающей среды кровью и недостаточным соблюдением правил инфекционного контроля (81—84). Риск заражения вирусом гепатита C при контакте не с кровью, а другими инфицированными биологическими жидкостями и тканями количественно не определен, но предположительно низок.  
 
Ведение после контакта с вирусом гепатита C  
 
Эффективность профилактики иммуноглобулином после контакта с гепатитом ни A, ни B изучалась несколькими исследованиями. Их результаты сложно интерпретировать, поскольку в них применялись разные диагностические критерии и методики исследования. Кроме того, во всех исследованиях, за исключением одного, первая доза иммуноглобулина вводилась до возможного контакта (48,85,86). В эксперименте, моделирующем заражение вирусом гепатита C через укол иглой в медицинском учреждении, введение шимпанзе иммуноглобулина с высоким титром антител к вирусу гепатита C через час после контакта с инфицированной вирусом гепатита C кровью заражения не предотвращало (87). В 1994 году Комитет советников по методам иммунизации (КСМИ) пересмотрел доступные данные о профилактике гепатита C иммуноглобулином и пришел к выводу, что его использование для ПКП гепатита C нецелесообразно (88). Этот вывод основывался на следующих фактах: 

1.  
   после заражения вирусом гепатита C не наблюдалось выработки защитных антител; 
2.  
   данные исследований эффективности профилактики иммуноглобулином посттрансфузионного гепатита ни A, ни B, вероятно неприменимы для выработки рекомендаций по ПКП гепатита C; 
3.  
   в экспериментальных исследованиях на шимпанзе введение иммуноглобулина, содержащего антитела к вирусу гепатита C, не смогло предотвратить заражение после контакта. 

 
Клинических исследований эффективности  антивирусных препаратов (например, интерферона  или интерферона с рибавирином) для профилактики вируса гепатита C после контакта не проводилось; FDA не одобрила применение антивирусных препаратов с этой целью. Имеющиеся данные свидетельствуют, что лечение интерфероном может  быть эффективным в случаях уже  развившейся инфекции. Исследования подтверждают, что действие интерферона  при хроническом гепатите C происходит в две фазы. В первую фазу интерферон блокирует продукцию вируса или  его выход из зараженной клетки. Во вторую фазу вирус удаляется из зараженных клеток (89); в этой фазе более  высокий уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) до лечения коррелирует с ускоренным сокращением числа зараженных клеток, а скорость сокращения числа зараженных клеток коррелирует со скоростью уничтожения вируса. Действие же антивирусных препаратов при их использовании для ПКП ВИЧ-инфекции основано на торможении синтеза ДНК ВИЧ на ранних стадиях цикла репликации ретровируса.  
 
В отсутствие ПКП гепатита C рекомендации по ведению лиц, подвергшихся риску заражения вирусом гепатита C, сводятся к раннему выявлению заболевания и лечению заболевших. Однако существует теоретическое предположение, что назначение антивирусных препаратов сразу после обнаружения РНК вируса гепатита C может предотвратить развитие хронической инфекции. Данные исследований, проведенных за пределами США, показывают, что короткий курс интерферона чаще приводит к излечению, если назначается в начале острого гепатита C, а не при хроническом заболевании (90—92). В этих исследованиях использовались различные схемы лечения и участвовали больные с острым гепатитом C, у которых максимальная активность АЛТ в начале лечения достигала 500—1 000 МЕ/л (2,6—4 месяца после контакта).  
 
Эффективность лечения острого гепатита C в отсутствие поражения печени (РНК вируса гепатита C определяется не долее 6 месяцев, активность АЛТ в норме) не изучена; при хроническом гепатите C эффективность антивирусных препаратов доказана только у больных с хроническим поражением печени (активность АЛТ повышена). Кроме того, лечение, начатое при переходе острого гепатита C в хронический (т.е. через 6 месяцев после заражения) может быть таким же эффективным, как и при острой инфекции (13). Поскольку 15—25% случаев острой инфекции вирусом гепатита C проходит самостоятельно (93), лечение в острой фазе подвергает больных, возможно, неоправданным неудобствам и побочным эффектам.  
 
Данные, на основе которых рекомендуется лечить острую инфекцию в отсутствие заболевания, не убедительны, поскольку: а) нет данных об эффективности лечения больных с острой инфекцией без клинических проявлений; б) лечение, начатое при переходе инфекции в хроническую, по-видимому, не менее эффективно и избавляет от необходимости лечить тех, у кого возможно самостоятельное выздоровление; в) адекватная схема лечения не разработана.  
 
^ Профессиональное заражение ВИЧ  
 
Риск профессионального заражения ВИЧ  
 
По данным проспективных исследований среди МР, средний риск заражения ВИЧ после контакта кожи с инфицированной ВИЧ кровью составляет 0,3% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,2—0,5%) (94), а после контакта со слизистыми приблизительно 0,09% (95% ДИ 0,006—0,5%). Случаи заражения ВИЧ через контакт с поврежденной кожей зафиксированы (96), но средний риск заражения этим путем точно не оценен, хотя предполагается, что он ниже, чем при контакте со слизистыми оболочками (97). Риск заражения при контакте с биологическими жидкостями (кроме крови) и тканями также не известен. Вероятно, он значительно ниже, чем при контакте с кровью (98).  
 
К июню 2000 года в CDC поступили сведения о 56 американских медицинских работниках, у которых произошла сероконверсия после профессионального контакта с ВИЧ. Еще 138 случаев ВИЧ-инфекции у МР признаны, возможно, обусловленными профессиональным заражением. В этих случаях МР имели в анамнезе профессиональный контакт с кровью, другими биологическими жидкостями или лабораторными растворами, содержащими ВИЧ, и не имели непрофессиональных контактов с ВИЧ, однако в течение определенного времени сероконверсия у них не была зафиксирована (99).  
 
Эпидемиологические и лабораторные исследования показывают, что на риск заражения ВИЧ при профессиональном контакте могут влиять несколько факторов. В ретроспективном клиническом исследовании МР после контакта кожи с ВИЧ было обнаружено, что риск заражения ВИЧ зависит от объема инфицированной крови при контакте. Этот объем повышен при а) контакте с инструментарием, имеющим видимое загрязнение кровью пациента, б) процедуре с введением иглы непосредственно в вену или артерию и в) при глубокой травме (100). Риск заражения также выше при контакте с кровью пациентов с терминальной стадией ВИЧ-инфекции, что обусловлено, по-видимому, более высоким титром ВИЧ в крови таких больных и другими факторами (например, присутствием штаммов ВИЧ, вызывающих образование синцития). Лабораторные данные о том, что при глубоких повреждениях и через полые иглы передается больше крови, также подтверждают зависимость степени риска от количества крови, с которым произошел контакт (101).  
 
Использовать данные о вирусной нагрузке у больного-источника для оценки риска заражения в настоящее время не принято. Вирусная нагрузка (например, концентрация РНК ВИЧ в плазме) отражает только содержание свободного ВИЧ в периферической крови, а инфицированные клетки могут быть источником инфекции и в отсутствие виремии. Хотя низкая (например, менее 1 500 копий РНК в мл) или неопределяемая вирусная нагрузка у больного-источника свидетельствует о низкой концентрации вируса в его крови, возможность заражения при контакте с ней не исключена.  
 
По некоторым данным, на риск заражения ВИЧ, возможно, влияет состояние иммунитета лица, вступившего в контакт с инфицированной кровью. Так, у контактировавших с ВИЧ, но не инфицированных МР в исследовании in vitro был обнаружен ВИЧ-специфичный ответ цитотоксических T-лимфоцитов при стимуляции антигенами ВИЧ (102). Подобный ответ наблюдался и в группах неинфицированных лиц, подвергавшихся повторному контакту с ВИЧ (103—108). Возможных объяснений этому явлению два: во-первых, иммунный ответ реципиента, возможно, бывает способен предотвратить развитие ВИЧ-инфекции после контакта с кожей; во-вторых, ответ цитотоксических T-лимфоцитов, вероятно, просто служит маркером контакта с ВИЧ. В другом исследовании среди 20 медицинских работников, имевших профессиональный контакт с ВИЧ, сравнивали реакцию цитотоксических T-лимфоцитов у лиц, получавших зидовудин в рамках ПКП и не получавших антиретровирусных препаратов. Было показано, что зидовудин ослабляет ВИЧ-специфичный ответ цитотоксических T-лимфоцитов и ПКП способна подавить репликацию ВИЧ на ранних стадиях (109).  
 
Обоснование ПКП ВИЧ-инфекции  
 
Обоснование и рекомендации по ПКП ВИЧ-инфекции базируются на данных о: 

1.  
   патогенезе ВИЧ-инфекции и, прежде всего, ее ранней стадии; 
2.  
   биологической вероятности предотвращения или смягчения ВИЧ-инфекции с помощью антиретровирусных препаратов; 
3.  
   прямых и косвенных доказательствах эффективности профилактики отдельными препаратами; 
4.  
   риске и пользе ПКП среди МР. 

 
Далее каждый из этих пунктов обсуждается  подробно.  
 
^ Значение патогенеза ВИЧ-инфекции в обосновании антиретровирусной профилактики. Данные о первичной ВИЧ-инфекции указывают, что системная инфекция не развивается сразу же, а оставляет короткий промежуток времени, в который ПКП антиретровирусными препаратами может изменить или предотвратить репликацию ВИЧ. На модели заражения приматов вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО) выяснено, что поражение дендритных клеток в месте инокуляции происходит в течение 24 часов после контакта слизистой оболочки со свободным вирусом. В следующие 24—48 часов происходит миграция этих клеток в регионарные лимфатические узлы, а в периферической крови вирус определяется в течение 5 дней (110). Теоретически начало антиретровирусной ПКП вскоре после контакта может предотвратить или подавить системную инфекцию, ограничивая пролиферацию вируса в первичных клетках-мишенях или лимфатических узлах.  
 
^ Эффективность антиретровирусных препаратов для ПКП у животных. Данные исследований на животных интерпретировать трудно, в том числе из-за сложностей подбора модели, сравнимой с человеком. В ранних исследованиях различия исследуемых параметров (в частности, выбор штамма вируса, который зависит от исследуемого животного, объем инокулята, путь заражения, время начала и схема профилактики) затрудняли распространение их результатов на человека. С усовершенствованием методологии исследований на животных появилась возможность получать более надежные данные. Так, заражающая доза вируса в исследованиях на животных была приближена к наблюдаемой при контактах человека (111—113). Эти исследования принесли обнадеживающие данные об эффективности антиретровирусной ПКП.  
 
Исследования на приматах, а также на мышах и кошках, показали, что более высокие заражающие дозы вируса снижают эффективность ПКП (114—117). Другими факторами, снижающими эффективность ПКП (как по отдельности, так и в сочетании) оказались отсроченное начало, недостаточные продолжительность антиретровирусной ПКП и сниженная доза антиретровирусных препаратов (113,118—124). В частности, было установлено, что 4-х недельная схема профилактики тенофовиром, начатая за 48 часов, через 4 часа и через 24 часа после внутривенного введения ВИО длиннохвостым макакам предотвращает заражение во всех случаях (122). Позже у макак была подтверждена эффективность ПКП тенофовиром при назначении его через 24 часа после внутривенного введения ВИО в дозе, вызывавшей инфекцию у всех нелеченных макак. В этом же исследовании было установлено, что эффективность профилактики снижалась при более позднем ее начале (через 48 или 72 часов после контакта), а также при сокращении ее продолжительности до 3 и 10 дней (123).  
 
^ Эффективность антиретровирусной ПКП у людей. Данных для оценки эффективности антиретровирусной ПКП у людей недостаточно. Сероконверсия после профессионального контакта с ВИЧ-инфицированной кровью наблюдается часто. Чтобы получить статистически достоверное подтверждение ПКП необходимо проспективное исследование среди нескольких тысяч МР, подвергшихся риску заражения ВИЧ при профессиональном контакте (125).  
 
В ретроспективном клиническом исследовании, проведенном среди МР после исключения других факторов риска заражения ВИЧ, было установлено, что ПКП зидовудином снижает риск ВИЧ-инфицирования примерно на 81% (95% ДИ 43—94%) (100). Хотя результаты данного исследования указывают на эффективность ПКП, их значение не так велико, поскольку численность исследуемой и контрольной групп была небольшой.  
 
В многоцентровом исследовании эффективности зидовудина в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку было показано, что назначение зидовудина во время беременности и родов, а также новорожденным снижает риск передачи ВИЧ на 67% (126). Эффективность зидовудина лишь частично объясняется снижением вирусной нагрузки в крови матери, возможно, некоторую роль играет другой механизм (127,128). Исследования, проведенные после 1998 года, подтвердили важность ПКП в предотвращении перинатальной передачи ВИЧ. В Африке применение зидовудина в сочетании с ламивудином привело к сокращению частоты перинатальной передач ВИЧ на 50% при назначении во время беременности, родов и новорожденному на первой неделе жизни и на 37% при назначении женщине в начале родов и новорожденному в течение первой недели жизни (129). Кроме того, исследованиями в США и Уганде подтверждено, что частота перинатальной передачи ВИЧ сокращается и при использовании сокращенных схем ПКП, назначаемых в родах или в первые 48—72 часа жизни ребенка (130—132).  
 
Принимая во внимание доказательства эффективности ПКП, следует помнить об особенностях исследований на животных и среди людей. По большей части неизвестно, насколько применимы данные исследований на животных в отношении людей. Путь передачи ВИЧ от матери ребенку не соответствует таковому при профессиональных контактах с ВИЧ; поэтому данные об эффективности профилактики перинатальной передачи ВИЧ нельзя непосредственно переносить на ПКП у МР.  
 
^ Сообщения о безуспешности ПКП. Известно по крайней мере о 21 случае неэффективности ПКП ВИЧ-инфекции у МР (78,133—139). В 16 из них для ПКП применялась монотерапия зидовудином; в двух случаях применялось сочетание зидовудина и диданозина (133,138); в трех случаях применялось три антиретровирусных препарата или больше (137—139). Известно, что 13 больных-источников ВИЧ до контакта получали антиретровирусную терапию. Исследование резистентности ВИЧ больного-источника к антиретровирусным препаратам проведено в семи случаях; в четырех из них была выявлена сниженная чувствительность ВИЧ к зидовудину или другим препаратам, применявшимся для ПКП. Кроме резистентности ВИЧ причинами неудачи ПКП могли быть другие факторы, в частности, высокий титр ВИЧ, высокая инфицирующая доза, отсроченное начало, короткая продолжительность ПКП, а также особенности реципиента (например, состояние клеточного иммунитета) или вируса источника (например, наличие штаммов ВИЧ, вызывающих образование синцития) (133). В настоящем руководстве приведена характеристика случаев безуспешной ПКП у МР с указанием использованных антиретровирусных препаратов (табл. 1).  
 
Антиретровирусные препараты для ПКП  
 
Для лечения ВИЧ-инфекции применяются антиретровирусные препараты трех групп: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). В настоящем руководстве рассматриваются только антиретровирусные препараты, одобренные FDA для лечения ВИЧ-инфекции.  
 
Решение о выборе и числе препаратов, а также об изменении схемы ПКП принимается в основном эмпирически. Руководства по лечению ВИЧ-инфекции (обычно с достаточно высокой вирусной нагрузкой), рекомендуют использовать схемы из трех препаратов (140); однако пока не известно, применимы ли эти рекомендации к ПКП. У ВИЧ-инфицированных доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия эффективнее монотерапии снижает вирусную нагрузку, частоту оппортунистических инфекций и смертность, а также позже приводит к развитию лекарственной резистентности (141,142). Сочетание в ПКП препаратов, действующих в различные фазы цикла репликации вируса (например, НИОТ и ИП), теоретически способно обеспечить дополнительный профилактический эффект, особенно при профессиональных контактах с ВИЧ, связанных с высоким риском заражения. Использование схем ПКП из трех препаратов при контактах с высоким риском заражения оправдано, однако пока не ясно, целесообразно ли подвергать человека риску побочного действия третьего препарата при контактах с низким риском заражения. В связи с этим рекомендации по ПКП, приведенные в конце руководства, включают схемы из двух и трех препаратов, которые предлагается назначать в зависимости от риска заражения ВИЧ.  
 
Сочетания НИОТ, которые могут применяться для ПКП, включают: зидовудин и ламивудин, ламивудин и ставудин, а также диданозин и ставудин. В предыдущем руководстве для МР сочетание зидовудина и ламивудина рассматривалось в качестве основной схемы ПКП (3). Так как зидовудин и ламивудин доступны в виде комбинированного препарата (Combivir™, производитель Glaxo Wellcome, Inc., Research Triangle Park, NC), эта комбинация, вероятно, наиболее удобна. Однако последние данные свидетельствует, что в некоторых районах распространены штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину и ламивудину (143). Поэтому допустимо применять другие НИОТ или их сочетания, основываясь на собственных знаниях и опыте лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.  
 
Добавление третьего препарата в схему ПКП в случаях контакта с высоким риском заражения обоснованно доказанной эффективностью трехкомпонентных схем в отношении снижения вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных. Ранее в качестве средств выбора для включения в расширенный протокол ПКП рекомендовались индинавир и нелфинавир (5). После публикации руководства по ПКП 1998 года FDA разрешила к применению ННИОТ ифавиренц, НИОТ абакавир, и комбинированный ИП лопинавир/ритонавир (Kaletra™). Хотя ННИОТ обладают серьезными побочными эффектами, ифавиренц можно включать в расширенные протоколы ПКП, особенно если известно или предполагается, что вирус источника устойчив к ИП. Абакавир способен вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, однако при организации тщательного наблюдения его допустимо включать в схему ПКП. Лопинавир/ритонавир  мощным антиретровирусным препаратом, и его можно включать в расширенные схемы ПКП после консультации со специалистом.  
 
^ Токсичность и лекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов. Во всех случаях необходимости ПКП важно полностью провести 4-х недельный курс. Следует принимать во внимание профиль побочных эффектов антиретровирусных препаратов, включая их частоту, тяжесть, продолжительность и обратимость. Все антиретровирусные препараты обладают побочными эффектами (табл. 2). Однако все они исследованы только у ВИЧ-инфицированных (причем на фоне длительной терапии), поэтому данные о них могут не соответствовать таковым у неинфицированных ВИЧ (144).  
 
Антиретровирусные препараты обладают рядом основных побочных эффектов (табл. 2). Многие НИОТ оказывают побочное действие в основном на желудочно-кишечный тракт (например, вызывают тошноту или диарею). Вместе с тем, при использовании диданозина у ВИЧ-инфицированных более 4 недель отмечены случаи, в том числе смертельные, панкреатита. С применением ИП связывают впервые возникший сахарный диабет, гипергликемию, диабетический кетоацидоз, усугубление сахарного диабета и дислипидемию (145—147). На фоне применения индинавира возможна мочекаменная болезнь, однако вероятность этого осложнения может быть снижена потреблением не менее 1,5 л жидкости (шести стаканов) в сутки (148). Нелфинавир вызывает диарею, однако ее можно купировать препаратами, которые снижают моторику кишечника; при необходимости эти препараты следует назначать во время ПКП. С ННИОТ связывают тяжелые кожные реакции, включая угрожающие жизни случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Гепатотоксичность, включая смертельный некроз печени, имела место у пациентов, получавших невирапин, некоторые случаи наблюдались в первые недели лечения (FDA, неопубликованные данные, 2000). Ифавиренц способен вызывать побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головокружение, сонливость, бессонницу и нарушения сна.  
 
Все разрешенные к применению антиретровирусные препараты могут вступать в потенциально опасные лекарственные взаимодействия. В связи с этим перед назначением ПКП следует подробно выяснять, какие препараты принимает пациент, а затем тщательно следить за проявлениями побочного действия. Полная информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях каждого препарата содержится в инструкции производителя.  
 
^ Токсичность ПКП. По данным Национальной системы наблюдения работников здравоохранения (NaSH) и Регистра контактов с ВИЧ, почти у 50% МР на фоне ПКП возникают побочные эффекты (например, тошнота, слабость, головная боль, снижение аппетита), из-за которых около 33% МР прекращает ПКП (6,7,10,11). Результаты нескольких исследований показывают, что побочные эффекты и прекращение ПКП на фоне схем ПКП из трех препаратов наблюдаются чаще, чем при ПКП из двух препаратов (7,10). В рамках Проекта постконтактной профилактики в Сан-Франциско примерно такая же частота побочных эффектов наблюдалась и среди лиц, получавших ПКП в связи с риском заражения половым путем или в результате потребления инъекционных наркотиков, однако 80% из них прошли полный 4-х недельный курс антиретровирусной профилактики (149). Участников этого проекта наблюдали через 1, 2, 4, 26 и 52 недели после контакта, связанного с риском заражения ВИЧ, и давали им рекомендации о продолжении приема препаратов. Большинство из них получали ПКП двумя препаратами.  
 
О серьезных побочных эффектах, таких как мочекаменная болезнь, гепатит и панцитопения, сообщалось при применении у МР комбинированной антиретровирусной схемы ПКП (6,7,150,151). Так, на фоне ПКП с применением невирапина был зарегистрирован один случай скоротечной печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени, и один случай тяжелой гиперчувствительности (152). С учетом этих двух случаев, с марта 1997 года по сентябрь 2000 года FDA получила сообщения о 22 случаях тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом невирапина в рамках ПКП (153). Среди них 12 случаев гепатотоксичности, 14 случаев кожных реакций (в том числе один достоверный и два вероятных случая синдрома Стивенса-Джонсона) и один случай рабдомиолиза; в четырех случаях наблюдалось сочетание гепатотоксичности и кожной реакции и в одном — сочетание рабдомиолиза и кожной реакции.  
 
^ Резистентность к антиретровирусным препаратам. Известная или предполагаемая резистентность вируса источника к антиретровирусным препаратам, особенно к тем, которые могут быть включены в протокол ПКП, является важной проблемой при назначении ПКП. ВИЧ может быть устойчив к любому доступному антиретровирусному препарату, часто встречается перекрестная резистентность к препаратам разных групп (154). Последние исследования подтвердили, что возможные источники профессионального заражения ВИЧ могут быть носителями резистентных штаммов (143,155). Исследование, проведенное в семи районах США в 1998—1999 годах, обнаружило мутации, связанные с резистентностью к НИОТ или ННИОТ, у 16 (39%) из 41 больного-источника и мутации, связанные с резистентностью к ИП, у 4 (10%) (143). Кроме того, имеются сообщения о профессиональном заражении резистентными штаммами ВИЧ после проведения ПКП с использованием комбинированной антиретровирусной терапии (137,139). В одном случае ВИЧ-инфекция развилась у сотрудника больницы, несмотря на ПКП с использованием диданозина, ставудина и невирапина (139). Переданный ему ВИЧ имел две первичные мутации, ассоциированные с резистентностью к ННИОТ (больной-источник принимал ифавиренц). Несмотря на последние исследования и сообщения о клинических случаях, значение лекарственной резистентности ВИЧ для ПКП до конца не исследовано.  
 
Эмпирически предположить наличие резистентности к антиретровирусным препаратам зачастую трудно, так как больные обычно принимают больше одного антиретровирусного препарата. Резистентность нужно подозревать у лиц-источников с клиническими признаками прогрессирования ВИЧ-инфекции, либо постоянно нарастающей вирусной нагрузкой, либо упорным падением содержания лимфоцитов CD4, несмотря на терапию. Вместе с тем исследование ВИЧ источника на лекарственную резистентность сразу после контакта не имеет практического значения, так как его результат будет получен слишком поздно, чтобы своевременно начать ПКП. Кроме того, в данной ситуации неизвестно, какая схема ПКП необходима или повлияет на исход профессионального контакта. Нет данных, подтверждающих, что изменение протокола ПКП после получения результатов исследования на резистентность (обычно не раньше чем через 1—2 недели) повышает эффективность ПКП.  
 
^ Применение антиретровирусных препаратов у беременных. Данные о потенциальном влиянии антиретровирусных препаратов на развивающийся плод и новорожденного ограничены (156). Канцерогенность и мутагенность зидовудина и других НИОТ, разрешенных FDA, показана несколькими исследованиями in vitro. Применимость данных, полученных у животных, к человеку неизвестна, однако поскольку тератогенный эффект наблюдался у приматов при дозах, аналогичных терапевтическим дозам, применяемым у людей, следует избегать назначения зидовудина беременным (140). Индинавир часто вызывает у взрослых побочные эффекты (т.е. гипербилирубинемию, мочекаменную болезнь), которые могут серьезно отразиться на здоровье новорожденного. Поскольку у взрослых T_1/2 индинавира короткий, его следует избегать использовать только незадолго до родов.  
 
В отчете о недавно проведенном во Франции исследовании перинатальной передачи ВИЧ сообщается о двух случаях прогрессирующего неврологического заболевания и смерти у неинфицированных детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию зидовудина и ламивудина (157). Лабораторное исследование выявило у этих детей нарушение функции митохондрий. Тщательное изучение случаев смерти детей в группах, получавших профилактику перинатальной передачи ВИЧ в США, случаев смерти в результате повреждения митохондрий, не выявило (158).  
 
Последние сообщения о случаях лактацидоза, в том числе смертельного, у беременных, получавших в течение всего гестационного периода комбинацию ставудина и диданозина, заставляют с осторожностью относиться к назначению этих препаратов во время беременности (159). Хотя эти случаи относятся к ВИЧ-инфицированным женщинам, принимавшим препараты более 4-х недель, беременным женщинам и их лечащим врачам следует иметь в виду, что принимать ставудин и диданозин можно только, если польза от их применения превышает риск.  
 
^ Применение ПКП в больницах США. Данные NaSH охватывают сведения о ПКП после профессиональных контактов с ВИЧ в 47 больницах США. Всего с июня 1996 года по ноябрь 2000 года зафиксировано 11 784 случая профессиональных контактов с кровью и другими биологическими жидкостями (CDC, неопубликованные данные, 2001). Из числа контактов с известными источниками контакт с ВИЧ имелся в 6% случаев и отсутствовал в 74% случаев, неизвестный ВИЧ-статус источника зарегистрирован в 20% случаев. После контакта с заведомо ВИЧ-положительным источником начали ПКП 63% МР и 54% получали ее по меньшей мере в течение 20 дней. Из числа МР, контактировавших с лицом, впоследствии оказавшимся ВИЧ-отрицательным, начали ПКП только 14%, причем получали ее по меньшей мере в течение 20 дней только 3%. Данные NaSH о контактах с ВИЧ свидетельствуют, что 46% контактировавших с ВИЧ-положительным лицом получали схему ПКП из двух препаратов (т.е. контакт был со слизистыми оболочками или неповрежденной, либо поверхностной поврежденной кожей, а больной — источник инфекции не находился в терминальной или острой лихорадочной стадии ВИЧ-инфекции); вместе с тем 53% МР получали в рамках ПКП не менее трех препаратов (CDC, неопубликованные данные, 2000). Подобным образом, по данным Национальной «Горячей линии по постконтактной профилактике», ее персонал рекомендовал прекратить или не начинать ПКП приблизительно половине МР, обратившихся за консультацией по поводу своих контактов (D. Bangsberg, Главный госпиталь Сан-Франциско, неопубликованные данные, сентябрь 1999 года). Данные о том, что некоторые из медицинских работников, контактировавших с ВИЧ-отрицательными лицами, получают ПКП от нескольких дней до нескольких недель после контакта, заставляют предположить, что следует использовать такие стратегии, как использование быстрого анализа на антитела к ВИЧ, чтобы свести к минимуму случаи неоправданной ПКП (11). Последние исследования показали, что применение экспресс-тестов на ВИЧ среди потенциальных источников ВИЧ после профессиональных контактов не только привело к сокращению частоты ПКП, но и оказалось экономически выгодным по сравнению с применением стандартного иммуноферментного анализа (ИФА) у лиц-источников, впоследствии оказавшихся ВИЧ-отрицательными (160).  
^