Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа

     Большой  интерес вызывают исследования  роли нейропептидов в  регу-

  ляции иммунного  ответа.  В последние годы были  получены данные о вы-

  делении нейропептидов  из гипофиза,  надпочечников, щитовидной  железы

  в кровь  при стрессовых состояниях, а также из периферической нервной

  системы в  иннервируемые ткани,  в том  числе лимфоидные; о продуциро-

  вании пептидов  клетками АПУД-системы,  в том  числе лимфоидных орга-

  нов. Наличие  рецепторов,  наряду со способностью  самих иммуннокомпе-

  тентных клеток  продуцировать  нейропептиды,  создает вероятность их

  участия в  межклеточных кооператитивных процессах. По аналогии с дан-

  ными о  влиянии гормонов и нейро медиаторов  можно предположить,  что

  нейропептиды  воздействуют на иммунные клетки через специфические ре-

  цепторы при  помощи циклических нуклеотидов.

       Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным  гормоном.

     АКТГ  оказывает  влияние на функцию  по крайней мере трех типов  им-

  мунокомпетентных  клеток: Т-, В-лимфоцитов и макрофагов.

     Действие  АКТГ  на иммунные клетки-мишени  реализуется через С-кон-

  цевой фрагмент  молекулы. В отличие от супрессирующего  влияния на ан-

  тителообразование, АКТГ  усиливает  рост и дифференцировку  В-клеток.

  Множественность  эффектов АКТГ на В-клетки  (подавление  антителопро-

  дукции и  усиление  пролиферативной активности) может быть связана с

  характером  действия АКТГ на В-лимфоциты  различной стадии зрелости  и

  с различиями  в экспрессии рецепторов для  АКТГ на разных клетках-ми-

  шенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунных клеток индуцируется  корти-

  колиберином.

                Регуляция иммунного ответа тиротропином.

     ТТГ  является одним из первых гормонов  гипофиза, иммуннорегулятор-

  ные свойства  которого были хорошо изучены  в системе in vivo.  Наибо-

 

                                 - 9 -

  лее полно  исследовано его влияние на  развитие гуморального иммуните-

  та. В физиологических  концентрациях ТТГ усиливает  антителопродукцию,

  к тимус-зависимому  антигену.  Для реализации эффекта ТТГ необходимо

  присутствие  Т-лимфоцитов,  т.е.  его  действие  опосредуется   через

  Т-лимфоциты.

     Помимо  клеток гипофиза,  ТТГ может  синтезироваться  Т-лимфоцитами

  периферической  крови после их стимуляции  метагеном st enterotoxin, а

  также в присутствии тиролиберина.

               Регуляция иммунного ответа соматотропином.

     СТГ, продуцируемый гипофизом, является  следующим после тиротропи-

  на гормоном,  иммуннорегуляторные свойства которого  хорошо изучены в

  системе in vivo. При развитии Т-клеточного иммунодефицита СТГ стиму-

  лирует пролиферацию  и дифференцировку Т-клеток-эффекторов.  Усиление

  генерации  цитотоксических Т-клеток под  влиянием СТГ также наблюдает-

  ся после  предварительной обработки их  инсулином.

     Регуляция  иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.

     Нейрогипофизарные  гормоны АВП и окситоцин в  очень низких концент-

  рациях способны  замещать функцию  интерлейкина-2.  Хелперный  сигнал

  АВП реализуется  через N-концевой гексапептид молекулы,  где ведущую

  роль играет  фенилаланин в положении  3.  Ингибиторы  вазотонического

  действия  болкируют и его иммунологические  эффекты.

     В  тимусе выявлен нейроэндокринный  пептидный  гормон  нейрофизин,

  биологическая  активность которого подобна  окситоцину.

        Регуляция иммунного ответа веществом p и соматостатином.

     Пептиды  периферической  нервной системы - вещество p и соматоста-

  тин, принимают  участие в регуляции иммунологических  функций и играют

  важную роль  в реакциях воспаления.

     Обнаружено участие вещества p и соматостатина  в  развитии  реакции

  гиперчувствительного  немедленного типа.  Указанные  эффекты этих пеп-

 

                                 - 10 -

  тидов связаны,  по-видимому,  с их участием  в регуляции нецитотокси-

  ческой дегрануляции тучных клеток и базофилов.  Физиологические кон-

  центрации  нейропептидов усиливают  секрецию  гистамина  тканевыми  и

  циркулирующими  тучными клетками. Кроме того, вещество p и сомастатин

  оказывают  моделирующее влияние на клетки,  включающиеся  в  развитие

  реакций гиперчувствительности  замедленного типа и клеточный  иммуни-

  тет.

     N-концевой  тетрапептидный  фрагмент  вещества p усиливает фагоци-

  тарную активность  макрофагов. Вещество p индуцирует продукцию  лимфо-

  кинов и  монокинов,  усиливает пролиферативную активность Т-клеток, а

  соматостатин  ее подавляет.  Известно,  что  соматостатин и его  пред-

  шественники  могут синтезироваться базофилами, а вещество p - эозино-

  филами.

     Внесосудистые  нервные волокна,  содержащие  вещество p, образовали

  тесные контакты  с Т-лимфоцитами.

         Регуляция иммунного ответа вазоактивным  интестинальным

                              полипептидом.

     ВИП  модулирует миграцию лимфоцитов, подавляет пролиферативный от-

  вет Т-лимфоцитов, стимулированных митогеном.

            Регуляция иммунного ответа опиоидными  пептидами.

     Биологические  эффекты опиоидов на иммунную  систему строго дозоза-

  висимы, при  различных дозах могут проявлять  оппозитные эффекты.

     Показано, что альфа-эндорфин,  лей- и мет-энкефалин подавляют ан-

  тителопродукцию. Их  эффект  реализуется через  аминогруппу,  так как

  налоксон  и бета-эндорфин блокируют супрессорную  активность этих опи-

  оидов, конкурируя  с  исследованными лигандами за  специфические опи-

  оидные рецепторы.

     Опиоидные  пептиды  обладают  широким спектром  иммуномодулирующего

  действия. К  настоящему времени известны  следующие их эффекты:

 

                                 - 11 -

     1. Модулирующее влияние на хемотаксис  моноцитов,  полиморфноядер-

  ных лейкоцитов  и Т-клеток.

     2. Регуляция  синтеза супероксидных  анионов макрофагами и тимоци-

  тами.

     3. Влияние на тучные клетки.

     4. Модулирующее влияние на развитие  гуморального иммунного ответа.

     5. Модулирующее влияние на пролиферацию Т-клеток-эффекторов.

     6. Модулирующее влияние на активность  цитотоксических  клеток  и

  ЕКК (естественных  клеток-киллеров).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                 - 12 -

 

       Биологически активные вещества  головного мозга и регуляция

                            иммунного ответа.

     Имеется  комплекс работ,  свидетельствующих  о  возможности  анти-

  генспецифической  регуляции иммунного ответа при  помощи РНК, выделен-

  ной из  лимфоидных клеток.  Авторы описали  также способность  "иммун-

  ной" РНК, выделенной из лимфоидных органов  животных после их иммуни-

  зации различными  антигенами индуцировать  образование  специфических

  клеток памяти  в организме.  Был задан вопрос  о возможности регуляции

  иммунитета  при помощи ДНК и РНК головного мозга иммунизированных жи-

  вотных. В  пользу такой возможности свидетельствуют  также сведения об

  аксоплазматическом  транспорте. Доказана возможность  транссинаптичес-

  кого перехода  веществ,  участвующих в этом  процессе в клетки-мишени.

  Наличие аксоплазматического  транспорта  биологически  активных  ве-

  ществ, возможность  транссинаптического  перехода,  по крайней мере,

  части этих  веществ в клетки-мишени (в том  числе и лимфоидные ткани),

  делают возможность  регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНК голов-

  ного мозга  более реальной.

                Гормональная регуляция иммунного  ответа.

     Как  свидетельствуют современные данные, практически все популяции

  клеток, участвующих  в иммунных реакциях, снабжены  помимо специфичес-

  ких рецепторов  к факторам,  реализующим иммунный  ответ, также рецеп-

  торами ко  множеству неспецифических,  в  частности, гормонам и нейро-

  медиаторам, что  определяет  возможность  модулирующего влияния этих

  агентов на  функции иммунокомпетентных клеток.

         Глюкокортикоидные гормоны и  иммунологические процессы.

     Большие  фармакологические дозы глюкокортикоидных  гормонов,  осо-

  бенно при  длительном их применении, вызывают  торможение гуморального

  и клеточного  иммунного ответа и активности отдельных  клеточных  пу-

 

                                 - 13 -

  лов, участвующих  в иммунологических реакциях.

     Влияние  глюкокортикоидов на реализацию  гуморального иммунного от-

  вета в  определенных культуральных условиях  может зависеть от соотно-

  шения Т- и  В-клеток.

     Глюкокортикоиды  способны  активировать  не  только  вызванную при-

  сутствием  антигена,  но и спонтанную  продукцию  иммуноглобулинов  в

  клеточных  культурах, причем этот эффект  проявляется в широком диапа-

  зоне концентраций гормонов.

     Важной  стороной  действия больших доз  глюкокортикоидных гормонов,

  во моногом  определяющей их тормозящее влияние  на гуморальный клеточ-

  ный иммунный  ответ,  является способность  гормонов угнетать процессы

  пролиферации, а их влияние на пролиферативные  процессы  зависит  от

  способности  подавлять продукцию интерлейкина-1 и интерлейкина-2. Из-

  вестно, что  ИЛ-1,  вырабатываемый стимулированными  макрофагами и мо-

  ноцитами, является  фактором, индуцирующим продукцию  Т-клетками ИЛ-2,

  необходимого  для нормального процесса клеточной  пролиферации.

     Глюкокортикоиды  способны  ингибировать  продукцию  и других гумо-

  ральных факторов,  вырабатываемых активированными  клетками  иммунной

  системы. Так, показано снижение продукции  лимфоцитами фактора, угне-

  тающего миграцию  лейкоцитов.

     Важно  подчеркнуть, что ИЛ-1 и ИЛ-2, а также  интерферон в витраль-

  ных условиях  обладают способностью предотвращать  или отменять  угне-

  тающее действие  глюкокортикоидов на функциональную  активность клеток

  иммунной  системы.

     Это  свойство  представляет существенный  интерес в связи с возмож-

  ным использованием  препаратов интерлейкинов в качестве  агентов,  за-

  щищающих  иммунную систему от часто  встречающихся в клинической  прак-

  тике нежелательных последствий применения фармакологических доз глю-

  кокортикоидных  препаратов.

 

                                 - 14 -

           Гормоны половых желез и функции  иммунной системы.

     Гормоны  репродуктивной  системы способны  влиять на иммунологичес-

  кие функции. Это действие реализуется через  специфические рецепторы,

  существование  которых  в лимфоидных клетках  подтверждено прямыми ра-

  диохимическими  методами.

     Фармакологические  дозы  эстрогенов и андрогенов  вызывают снижение

  массы тимуса, активности иммунокомпетентных клеток, подавляют прояв-

  ление гуморальных  и клеточных иммунных реакций.

     Отсутствие  четких корреляций между влиянием  эстрогенов  на  гумо-

  ральный иммунный  ответ и пролиферативные процессы  не позволяет расс-

  матривать этот механизм как определяющий в эффектах влияния гормонов

  на гуморальный  иммунный ответ.  Довольно разноречивые  результаты по-

  лучены в  отношенни влияния андрогенов  на иммунные процессы.

            Гормоны щитовидной железы и  паращитовидной желез

                      и иммунологические процессы.

     Гормоны  щитовидной железы тироксин и  трийодтиронин при экзогенном

  введении  существенно  изменяют  функциональную  активность  иммунной

  системы и  отдельных популяций иммунокомпетентных  клеток. Их действие

  реализуется  через цитоплазматические и ядерные  рецепторы.

     Т  оказывает стимулирующее влияние  на фагоцитарную активность лей-

  коцитов, Т  оказывает активирующее влияние  на цитотоксические функции

  лимфоцитов  периферической крови человека.

     Возможно, что в механизмах влияния стимулирующего  действия  тире-

  оидных гормонов  на  функции  иммунокомпетентных  клеток может играть

  роль их  влияние на количество эпителиальных  клеток тимуса.

     Введение  в  организм  паратгормона приводит  к снижению пролифера-

  тивной активности  тимоцитов.

        Гормоны поджелудочной железы  и функции иммунной системы.

     Инсулин  обладает выраженными стимулирующими  свойствами при введе-