Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа

 

 _ 2МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

                          Кафедра гистологии

 

 

 

 

 

 

                                             Литовкина О.М., студентка

                                             3 группы 1 л/ф 2 курса

 

 

 

 

             НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

                               Реферат

 

 

 

 

                                             Научный руководитель:

                                             Хачатурян Е.А.

 

 

 

 

                            Москва - 1995

 

                                 - 2 -

 

                                ВВЕДЕНИЕ

    Иммунный  ответ  организма - процесс высоко  специфический,  однако

 его интенсивность  неспецифически регулируется нейрогуморальным  спо-

 собом.

    На  современном этапе исследований нейрогуморальной регуляции про-

 исходит анализ  ее механизмов,  изучаются возможные  мишени нейрогумо-

 ральных воздействий,  нервные и гуморальные компоненты  их  передачи,

 причем в  последние годы арсенал гуморальных  факторов,  участвующих в

 реализации  связи между нервной и иммунной  системами существенно уве-

 личился, что  обусловлено  обнаружением роли  в этом процессе регуля-

 торных пептидов.

    В целостном  организме работа иммунной системы  коррегируется моз-

 гом. К структурам  мозга, модулирующим интенсивность иммунного ответа

 относят такие  зоны, как заднее гипоталамическое  поле, переднее гипо-

 таламическое  поле,  гиппокамп, ретикулярная формация  среднего мозга,

 ядра шва, миндалины.

    Вегетативная  нервная система,  ее симпатический и парасимпатичес-

 кий отделы,  может участвовать в реализации  центрально обусловленных

 изменений  интенсивности иммунных реакций. Эта передача, по-видимому,

 может осуществляться  через  нейромедиаторы,  которые  воспринимаются

 рецепторами, расположенными  на лимфоидных клетках,  и через систему

 вторичных  передатчиков - циклических нуклеотидов - изменяют  метабо-

 лизм и  функциональную активность лимфоцитов.

    Центральная  модуляция  функций  иммунной  системы  может осущест-

 вляться, разумеется,  и через эндокринную систему,  т.е. посредством

 центрально  обусловленных изменений уровня  различных гормонов в крови.

 

 

 

                                 - 3 -

 

              Пути и механизмы регуляции  иммунного ответа.

     Гормональные, нервные  и  нервнопептидные пути относят к основным

  способам  передачи модулирующих сигналов  от головного мозга к  иммун-

  ной системе.  Нервная  и  гуморальная регуляция  осуществляется с по-

  мощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов.

     Каковы  же их пути воздействия на иммунные клетки?

     Известно, что как строма,  так  и  паренхима  лимфоидных  органов

  снабжена  нервами симпатической и парасимпатической  системы. Нейроме-

  диаторы и  нейропептиды достигают органов  иммунной системы с  помощью

  аксоплазматического транспорта,  т.е. по аксонам симпатических и па-

  расимпатических  нервов.

     Гормоны  же  выделяются  эндокринными  железами  непосредственно в

  кровь и  доставляются к органам иммунной  системы.

     Действие  гормонов,  нейромедиаторов и  пептидов непосредственно на

  клетки происходит  при их связывании с рецепторами  клетки на  мембра-

  не, в цитоплазме  или ядре.

     Существуют  две основные клеточные регуляторные  системы.  Одна  из

  них контролируется  стероидными  и тиреоидными гормонами.  Свободные

  молекулы  этих гормонов диффундируют в  клетки и связываются с  цитоп-

  лазматическими  рецепторами. Затем гормонорецепторный  комплекс связы-

  вается с  определенными участками хроматина  и влияет на синтез мРНК  и

  определенных  белков.

     В  отличие от преимущественно ядерных эффектов  стероидных  гормо-

  нов, пептидные  гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют  с рецептора-

  ми, расположенными  на мембране и регулирующими  ферментативные систе-

  мы мембраны  и цитоплазмы.  Это ведет к  изменению мембраной проницае-

  мости для  ионов кальция.  Они поступают  внутрь,  образуют комплекс с

  белком кальмодулином  и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуани-

 

                                 - 4 -

  латциклазу). Это одни из важнейших мембранных  ферментов, катализиру-

  ющих образование  цАМФ  (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмомно-

  фосфата), которые, в свою очередь, запускают цепь  ферментативных ре-

  акций, влияющих  на функциональную активность  клетки.

     Активацию  системы цАМФ связывают с подавлением функций лимфоидных

  клеток, а  активацию системы цГМФ со  стимуляцией их функций.

 

                      Нейроиммунное взимодействие.

     В  последнее десятилетие выявлены  конкретные медиаторы,  с помощью

  которых реализуется  взаимосвязь между иммуннокомпетентными и нервны-

  ми клетками. Открытие иммунномодулирующих свойств  нейропептидов поз-

  волило существенно  дополнить  представление  о  механизмах  передачи

  сигналов  от нервной системы к иммунной. На иммуннокомпетентных клет-

  ках обнаружены  рецепторы ко многим известным нейропептидам,  что до-

  казывает  их участие в реализации эфферентного  звена  нейроиммунного

  взаимодействия.

      Симпатический отдел вегетативной  нервной системы и регуляция

                            иммунного ответа.

     Известно, что лимфоидные органы богато снабжены нервами  СО  ВНС.

  Катехоламины, выделяющиеся  нервными окончаниями,  способны воздейс-

  твовать на  пролиферацию и дифференцировку  иммуннокомпетентных клеток

  через специфические  рецепторы, расположенные на их клеточной мембра-

  не. В то  же время имеются данные о  том, что в лимфоидных органах  со-

  держатся  клетки,  которые по своим гистохимическим  и иммунногистохи-

  мическим  свойствам могут быть отнесены  к АПУД-системе.  АПУД-система

  - это специализированная система,  которые располагаются практически

  во всех  жизненно важных органах,  участвуют  в поддержании гомеостаза

  на органном  уровне путем выработки биогенных  аминов и пептидных гор-

  монов. Спектр  продуцируемых ими биологически  активных веществ в  ор-

 

                                 - 5 -

  ганах иммунной  системы выглядит следующим образом:

     а) тимус - серотонин, мелатонин, катехоламины;

     б) костный мозг - серотонин,  мелатонин,  СТГ (соматотропный гор-

  мон);

     в) селезенка - гистамин, серотонин;

     г) лимфоузлы - гистамин.

     Выработка  указанных  биологически  активных  веществ подразумевает

  возможность  их воздействия на расположенные  рядом  иммуннокомпетент-

  ные клетки, в частности, те из них, на мембране  которых экспрессиро-

  ваны адренорецепторы.  Следовательно, возможное регулирование  проли-

  ферации и  дифференцировки этих клеток  клетками АПУД-системы, видимо,

  принципиально  сходно  с  соответствующими  эффектами  катехоламинов,

  продуцируемыми  симпатическими нервными окончаниями. Тем более, что в

  процессе  иммунизации экспериментальных  животных количество "апудоци-

  тов" и  синтезируемых  ими биологически  активных веществ существенно

  меняется.

     Новый  подход к оценке роли апудоцитов  в иммунной системе связан с

  более глубоким  изучением секреторной активности  клеток в органх  им-

  мунитета. Речь  идет о субпопуляции лимфоцитов - естественных килле-

  рах (NK).  По  своим морфологическим характеристикам  эти клетки отно-

  сят к категории  больших гранулярных лимфоцитов.  Они способны оказы-

  вать цитотоксический  эффект на клетки с чужеродной  антигенной струк-

  турой. Особое  значение NK-клетки приобретают при  опухолевом процес-

  се. Клетки  в состоянии злокачественной  трансформации,  обычно, обла-

  дают низкой способностью вызывать специфический иммунный ответ. Тог-

  да одним  из ведущих защитных механизмов  становится  цитотоксическое

  повреждение  опухолевых клеток с участием  естественных киллеров.

     До  сих пор не ясен вопрос о  биологическом  значении  особых  уль-

  траструктурных  образований NK-клеток - цитоплазматических  гранул,  в

 

                                 - 6 -

  связи с  чем они получили название  больших гранулярных лимфоцитов.  В

  то же  время электронно-микроскопическое  исследование позволяет про-

  вести аналогию  между гранулярными структурами NK-клеток и  секретор-

  ным аппаратом  апудоцитов. Были обнаружены в  составе гранул NK-клеток

  биологически  активные вещества,  продуцируемые  апудоцитами, в первую

  очередь, биогенные  амины.

     Анализ всей совокупности приведенных данных  позволяет  высказать

  новый взгляд  на механизм противоопухолевого  эффекта NK-клеток. Можно

  предположить, что значен NK при опухолевом процессе  не ограничивает-

  ся их  прямым  цитотоксическим действием  на клетку-мишень,  а служит

  еще пусковым  моментом в  сложной  цепи  противоопухолевых  эффектов.

  Контакт с   опухолевой   мишенью  провоцирует  процесс  дегрануляции

  NK-клеток  с выделением биологически активных  веществ,  среди которых

  определенное  место занимают биогенные амины, способные оказывать вы-

  раженное  тормозящее действие на процессы  клеточного деления  и  рост

  опухоли. Таким  образом,  цитотоксический эффект  в отношении конкрет-

  ных клеток-мишеней  перерастает в антипролиферативное  воздействие  NK

  на опухоль  в целом.

     Можно  полагать,  что несмотря на  отсутствие подробных сведений  о

  взаимоотношениях  в  функционировании симпатических  нервных окончаний

  в лимфоидных  органах и  апудоцитов,  продуцирующих  катехоламины,  в

  процессе  формирования иммунного ответа, два эти "отдела" могут функ-

  ционировать  как единое целое в плане  соответсвующей регуляции проли-

  ферации и  дифференцировки иммуннокомпетентных  клеток. По данным про-

  веденных  исследований, катехоламины оказывают  подавляющее влияние на

  пролиферацию  Т-клеток,  ускоряя  дифференцировку  Т-супрессоров.  Что

  также может  вести и к ингибированию антителообразования  плазмоцита-

  ми.

     Появились  также сообщения,  что иммуннокомпетентные  клетки  также

 

                                 - 7 -

  способны  синтезировать нейроактивные вещества, в том числе катехола-

  мины. Следовательно, логично выделить следующие звенья, включающиеся

  в лимфозных  органах после антигенного воздействия: нервные окончания

  СО ВНС, апудоциты  и собственно иммуннокомпетентные клетки.

          Парасимпатический отдел вегетативной  нервной системы

                     и регуляция иммунного ответа.

     Как  в строме,  так и в паренхеме  лимфоидных органов имеются нерв-

  ные окончания  из ПО ВНС.

     Известно, что ацетилхолин (нейромедиатор ПО ВНС) обладает способ-

  ностью как  стимулировать,  так и подавлять  пролиферацию  лимфоцитов,

  причем влияние  медиатора  на данный процесс  зависит от исходной ин-

  тенсивности  метагениндуцированной пролиферации.

     Была  сформулирована концепция о возможном  механизме влияния эндо-

  генного ацетилхолина  на иммунный ответ.  В основе  иммунностимулирую-

  щего влияния  нейромедиатора  может лежать  его способность усиливать

  продукцию  интерлейкина-1 и,  возможно, интерферона.  Так, известно,

  что указанные  гуморальные факторы оказывают  воздействие на пролифе-

  рацию и  дифференцировку клеток В-звена  иммунитета.  Они способствуют

  образованию  зрелых В-лимфоцитов из пре-В-элементов  и тем самым могут

  стимулировать гуморальный иммунный ответ. Имеются сведения, что гам-

  ма-интерферон  может  стимулировать  дифференцировку  В-лимфоцитов на

  поздних этапах  и выполнять функции фактора  некроза  опухоли,  может

  являться  хелперным и диффенцировочным  фактором, обладает антисупрес-

  сорным действием.

     Вместе  с тем нельзя не учитывать  возможность иммунносупрессивного

  эффекта гамма-интерферона  в отношении гуморального ответа,  в основе

  которого  может лежать антипролиферативное  действие данного вещества.

  По-видимому, вектор влияния гамма-интерферона определяется дозой ис-

  пользуемого  препарата и уровнем индукции  эндогенного вещества, обра-

 

                                 - 8 -

  зующегося  в процессе иммуногенеза.

               Нейропептиды и регуляция иммунного ответа.