Наследственные болезни обмена веществ

Патоморфологически наблюдается уменьшение размеров и массы мозга. Гистологически: выраженная демиелинизация, уменьшение количества олигодендроглиальных клеток. В демиелинизированном белом веществе- глобоидные клетки, располагающиеся изолированно или группами вокруг сосудов. Эти клетки имеют сферическую форму, множественные ядра, сдвинутые к периферии клетки. Рядом с глобоидными присутствуют эпителиоидные клетки. Гистохимически оба вида клеток дают идентичные реакции на красители за счет наличия галактоцерамида.

 

Таблица 4 Биохимическая диагностика болезней накопления липидов

Заболевание	Параметр	Материал исследования
Болезнь Тея-Сакса	Гексозаминидаза А Ганглиозид GМ2 Азиалоганглиозид GА2	Сыворотка, лейкоциты, фибробласты  кожи, материал биопсии органов, моча. Материал биопсии мозга.
Болезнь Сандхоффа	Гексозаминидаза А и  В Глобазид	Материал биопсии органов, сыворотка, фибробласты. Материал биопсии мозга,осадок мочи.
Генерализованный GМ1-ганглиозидоз	b- Галактозидаза Ганглиозид GМ1	Лейкоциты, материал биопсии, фибробласты кожи Материал биопсии
Болезнь Гоше	b- Глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) Глюкоцереброзиды	Материал биопсии органов, лейкоциты, фибробласты кожи. Материал биопсии органов.
Болезнь Краббе	b- Галактозидаза	Сыворотка, лейкоциты, фибробласты  кожи.
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза Сульфатиды	Лейкоциты, фибробласты  кожи, моча. Моча
Болезнь Фабри	a-Галактозидаза (церамидтригексозидаза) Церамидтригексозид	Лейкоциты, биопсия органов, фибробласты кожи, моча. Материалы биопсии почек, моча.
Лактозилцерамидоз	b- Галактозидаза Лактозилцерамид	Фибробласты кожи, материал биопсии печени. Материал биопсии органов, плазма, эритроциты, осадок мочи.
Болезнь Ниманна- Пика	Сфингомиелиназа Сфингомиелин, холестерин.	Лейкоциты, материал биопсии  органов, фибробласты кожи (инфантильная и ювенильная формы) Материал биопсии

 

Гиперлипопротеидемии (ГЛП)

 

Наследственные заболевания нарушений  липидного обмена представлены большим  количеством нозологических форм, которые  обусловливают развитие атеросклероза  и других форм сердечно-сосудистой патологии.

Впервые гиперлипидемии описаны еще в конце ХIХ в. Их часто связывали с ксантоматозом  и сердечно- сосудистыми расстройствами. Первичные нарушения липидного  обмена, семейные гиперлипопротеидемии, являются группой наследственных болезней, обусловленных различными мутациями, характеризуются специфическим подъемом уровня Холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови за счет измененного содержания основных классов липопротеидов (ЛП) плазмы крови (ЛПОНП,ЛПНП, ЛПВП и др.). Наследственные формы ГЛП делятся на моногенные и полигенные.

 

В 1967 г Fredrickson с соавт. предложили классификацию гиперлипопротеидемий. Из 5 выделенных ими типов ГЛП  только 3 относились к моногенным заболеваниям, а 2 являлись полигенными (I и V типы). Впоследствии эта классификация была модифицирована ВОЗ и нашла широкое применение.

 

Гиперлипопротеидемия I типа

 

Считается редким заболеванием (известно около 100 случаев). Аутосомно- рецессивный тип наследования. ГЛП I типа развивается в результате низкой активности липопротеидлипазы (мутация 207 остатка в пятом экзоне гена липопротеидлипазы) или при недостатке аполипоротеина С II (активатора липопротеидлипазы).

Недостаточная активность липопротеидлипазы характеризуется  сниженным метаболизмом хиломикронов. Нередко заболевание диагностируется случайно, при биохимическом исследовании крови, когда наблюдается выраженная гиперхиломикронемия (10-40 г/л). Гиперхиломикронемия связана с неспособностью хиломикронов гидролизоваться.

Клинический симптомокомплекс: панкреатит, абдоминальные колики, гепатоспленомегалия. Возможны лихорадка, лейкоцитоз, ретинальная липемия и эруптивный ксантоматоз. Атеросклероз у таких больных обычно не развивается.

Боли в области живота чаще всего первая жалоба у таких  больных. Механизм развития этих болей и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой (одной из гипотез является закупорка микрососудов поджелудочной железы агрегатами ХМ, развивается ишемия, что приводит к локальному высвобождению панкреатических ферментов). При морфологическом исследовании печени и селезенки выявляется большое количество "пенистых" клеток, содержащих липиды, наблюдается вакуолизация паренхимы печени и купферовских клеток.

Ксанотоматозные высыпания  на эритематозном фоне свидетельствуют  о резко выраженной гиперхиломикронемии (>40 г/л). Они не вызывают зуда, локализуются на туловище, разгибательных поверхностях предплечий, ягодицах, бедрах. После уменьшения уровня ТГ ксантомы через 1-3 месяца исчезают. Другим признаком заболевания является липемия сетчатки (артерии и вены при исследовании глазного дна имеют цвет семги).

В сыворотке крови  повышенный уровень ТГ (концентрация возрастает в 8-10 раз) сопровождается значительно  меньшим повышением ХС (соотношение  обычно превышает 10:1). Высокая насыщенность ХМ придает сыворотке молочный или кремовый цвет.

Диагноз основан на определении  постгепариновой липолитической активности.

 

Гиперлипопротеидемия II типа (Семейная гиперхолестеринемия)

 

Синоним: семейная ксантоматозная гиперхолестеринемия. Относится к одной из наиболее распространенных форм ГЛП.Наследуется аутосомно- доминантно.

Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии, высокого содержания в плазме крови атерогенных липопротеидов  низкой плотности является или полное отсутствие рецепторов к липопротеидам  на наружной клеточной поверхности или нарушение их строения и функции вследстивие мутации аллелей генов RbO, Rb- и Rito. В результате наследуемой недостаточности рецепторов к ЛПНП возникает гиперхолестеринемия, которая по механизму положительной обратной связи повышает синтез атерогенных липопротеидов в печени.

Так как у гетерозигот  отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически  отсутствуют, точная характеристика степени  недостаточности рецепторов желательна у гомозигот. Гетерозиготная форма  редко приводит к смерти до детородного возраста, передается из поколения в поколение, что и объясняет длительную родословную данного заболевания. Встречается у лиц обоего пола, в любом возрасте и характеризуется резко выраженным кожным и сухожильным ксантоматозом. Инфильтрация кожи и сухожилий ЛПНП с высоким содержанием ХС и его эфиров вызывает легкую воспалительную реакцию тканей и сопровождается накоплением коллагена. Ксантомы на веках называются ксантелазмами. Ксантомы локализуются в области ахилловых сухожилий на разгибательных поверхностях. У подростков может быть пяточный тендинит.

В большинстве случаев  отмечается длительный латентный период, когда кроме гиперхолестеринемии  заболевание клинически ничем не проявляется.

При этом типе заболевания  существует тесная взаимосвязь обменных нарушений с развитием ранних форм атеросклероза. Гомозиготы обычно умирают от ИБС, не прожив и 20 лет. У гетерозигот ИБС развивается в возрасте до 40 лет. Причем женщины обычно утрачивают свойственные им в период сохранения менструальной функции преимущества перед мужчинами в отношении ИБС. Кроме этого, у таких больных наблюдаются и другие проявления: инсульт, поражение периферических сосудов, ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов. Эта форма ГЛП связана с ожирением.

Выделяют 2 типа ГЛП II типа: IIа и IIв. При а-типе в крови увеличена  концентрация холестерина при нормальных содержаниях ЛПОНП и ТГ. При  в-типе концентрация в крови ЛПОНП  и ТГ повышена.

Гиперлипопротеидемия III типа

(семейная дисбеталипопротеидемия)

 

Называется широкой, плавающей b- или дис-b-липопротеидемией. Относится  к редким формам заболевания. Аутосомно-доминантный  тип наследования. Эта форма была впервые описана Gofman at al. в 1954 г. Названа  бугорчатой ксантомой и характеризуется  присутствием в сыворотке крови больных аномальных ЛП с чрезвычайно низкой плотностью,("флотирующих" b липопротеидов). Полагают, что первичный дефект связан с нарушением структуры апо-Е, что приводит к снижению связывания апо-Е ЛП с рецепторами печени.

Средний возраст клинических манифестаций болезни равен 40 годам. Чаще встречается у мужчин. Клиническая картина ГЛП III типа характеризуется кожными и сосудистыми нарушениями. Бугорчатосыпеобразный ксантоматоз представляет собой узелковые образования, сливающиеся в более крупные разрастания. Однако, в отличие от других типов , при этой форме заболевания речь идет о планарных ксантомах, располагающихся на подошвах, тыльных поверхностях кистей, кончиках пальцев, в ладонных складках (хanthoma striata palmaris). Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте.

Сердечно-сосудистые нарушения  проявляются в виде ИБС, развиваются  атеросклероз коронарных артерий, ожирение, сахарный диабет, жировая дистрофия  печени, гиперурикемия. При морфологическом  исследовании обнаруживаются отложения большого количества суданофильных пенистых клеток под эндокардом.

Плазма крови больных  мутная, наблюдается появление пре-b- ЛП с повышенным содержанием ХС, выявляется увелечение содержания ХС и ТГ. Это единственный вариант  ГЛП, чувствительный к ограничениям в диете углеводов.

 

Гиперлипопротеидемия IV типа

(гиперпре-b-липопротеидемия)

 

Составляет 17-37 % от общего числа ГЛП.

Тип наследования аутосомно-доминантный  с пенетрантностью в первые два  десятилетия жизни.

Специфический метаболический дефект до сих пор не ясен. Предполагается наличие генетического дефекта.

Клинические проявления ГЛП IV типа широко варьируют и нерезко  выражены. Ксантомы наблюдаются редко  и могут спонтанно исчезать при  снижении уровня триглицеридов. Чаще беспокоят  боли в животе после приема жирной пищи. В 1/4 случаев могут быть гепатомегалия, общее ожирение, сахарный диабет, развитие перемежающейся хромоты. Большинство больных не предъявляет жалоб, и патология обнаруживается при случайном лабораторном обследовании. У больных старше 45 лет наблюдаются клинические проявления атеросклероза, развивается ИБС.

Биохимически отмечается нормальный уровень ХС в плазме крови, а концентрация ТГ в сыворотке  крови повышается до 10-15 г/л.

Для дифференциальной диагностики  от II и III типов ГЛП делают хроматограмму, на которой обнаруживается нормальная или ослабленная по интенсивности полоса b-ЛП.

Гиперлипопротеидемия V типа

(гиперпре-b-липопротеидемия  и гиперхиломикронемия)

 

Встречается редко, среди  всех типов ГЛП составляет 6-7%.

В основе заболевания лежит недостаток липопротеидлипазы.

Патогенез заболевания  связывают с замедлением метаболизма  ХМ. Клинические проявления сходны с ГЛП I типа: абдоминальные боли, ксантомы, гепатоспленомегалия, панкреатит, ожирение, сахарный диабет. Характерно снижение толерантности к жирам и низкая постгепариновая липолитическая активность.

У больных наблюдается  гиперпре-b- ЛП-емия, в сыворотке крови  повышено содержание холестерина и  триглицеридов.

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Барашнев Ю.И., Вельтищев  Ю.И. Наследственные болезни обмена веществ у детей.- Л.: Медицина.- 1978. - 320 с.

2. Калинина Л.В., Гусев  Е.И.. Наследственные болезни метаболизма  и факоматозы с поражением  нервной системы.- М.: Медицина.-1981. -248 с.

3. Лейтес С.М., Лаптева  Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы.- М.Медицина.- 1967. - 425 с.

4. Лильин Е.Т., Богомазов  Е.А., Гофман П.Б.-Кадошников. Генетика  для врачей. - М.,Медицина. - 1990.

5. Педиатрия. Руководство.  Под ред. Р.Е.Бермана, В.К.Вогана. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ. Пер. с анг.- М.: Медицина.- 1991. - 528 с.

6. Розенфельд Е.П., Попова  И.А. Врожденные нарушения обмена  гликогена.- М.: Медицина.- 1989. - 240 с.

7. Дж. Теппермен, Х.Теппермен.  Физиология обмена веществ и  эндокринной системы. Пер. с анг.- М.: Мир.- 1989.