Наследственные болезни обмена веществ

Необходимо отметить, что классификация гликогеновой болезни по формам заболевания, основанная на клинических данных, является рабочей  классификацией клиницистов. В настоящее  время принята классификация  гликогенозов, предложенная Cori и основанная на ферментом дефекте заболевания (таблица 2).

 

Таблица 2 Болезни, вызванные  нарушением обмена гликогена.

Тип гликогеноза (название болезни)	Неактивный фермент	Органы, ткани и клетки, в которых найден дефект фермента	Клиническая форма болезни
I (болезнь Гирке)	Глюкозо-6 фосфатаза	Печень, почки,слизистая  тонкого кишечника	Печеночная
II(болезнь Помпе)	Кислаяa глюкозидаза	Печень, почки,селезенка  мышцы, лейкоциты, нерв ная ткань	Генерализованная
III(болезнь Кори)	Амило-1,6- глюкозидаза	Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты	Печеночная, мышечная
IV(болезнь Андерсона)	Ветвящий фермент	Печень, мышцы, лейкоциты	Печеночная
V (болезнь Мак-Ардля)	Фосфорилаза мышц	Мышцы	Мышечная
VI(болезнь Херса)	Фосфорилаза печени	Печень	Печеночная
VII(болезнь Томсона	Фосфоглюкомутаза	Мышцы, печень	Мышечная, Печеночная
VIII(болезнь Таруи)	Фосфофруктокиназа	Мышцы, эритроциты	Мышечная
IХ(болезнь Хага)	Киназа фосфорилазы b	Печень	Печеночная
Х	Протеинкиназа	Печень	Печеночная
ХI	Фосфогексоизомераза	Печень, эритроциты	Печеночная

 

Гликогеноз I типа

 

Описан в 1952 г. C.Cori и G.Cori. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Дефект фермента глюкозо-6-фосфатазы.

В зависимости от дефекта  компонентов глюкозо-6-фосфатазной  системы, различают три подтипа I типа гликогенозов: IА, IВ и IС.

IА - болезнь Гирке  ( гепаторенальный гликогеноз) вызван  отсутствием активности специфической  глюкозо-6-фосфатазы в печени, слизистой  кишечника, почках (скелетная и  сердечная мускулатура, лейкоциты  в процесс не вовлекаются, т.к. в нормальных условиях в этих тканях отсутствует глюкозо-6-фосфатаза).

IВ- связан с дефектом  транспорта этого фермента в  микросомальных мембранах гепатоцитов.

IС- транспортный дефект  неорганического фосфата на уровне  микросомальных мембран.

Глюкозо-6-фосфатазе принадлежит центральная роль в нормальном гомеостазе глюкозы. Она обеспечивает образование более 90 % глюкозы, освобождаемой в печени. При болезни Гирке нарушена одна из важнейших функций печени- поддержание гомеостаза глюкозы крови. Кроме этого нарушен процесс образования глюкозы из аминокислот. Развивающийся обменный дисбаланс приводит к гипогликемии, гиперлактатемии, накоплению гликогена в гепатоцитах. Причиной гипогликемии и увеличения образования лактата являются отсутствие гидролиза Гл-6-Ф и усиление обмена гексозофосфатов в цикле Эмбдена-Мейергофа. Гл-6-Ф накапливается в ткани печени, активирует гликогенсинтетазу и вызывает накопление в печени гликогена, нормального по структуре. В гепатоцитах выявляется большое количество липидов. Нарушение обмена липидов проявляется повышением уровня триглицеридов в крови. Вследствие нарушения энергообеспечения процессов реабсорбции в канальцах почек наблюдаются глюкозурия и аминоацидурия.

Клинические симптомы появляются в 1-й год жизни: маленький рост, "кукольное лицо" (за счет отложения жира в области щек), гипотрофия, гепатомегалия и умеренное увеличение почек. Умственное развитие, как правило, не страдает. Гипогликемия является основным ведущим клиническим симптомом этого типа гликогенозов.

Особенность этого типа гликогенозов: у детей в возрасте 5-7 лет возникают частые носовые кровотечения, геморрагические высыпания, а также гиперурикемия.

 

Гликогеноз II типа

 

Открыт H.-G. Hers в 1963 году. Тип  наследования аутосомно-рецессивный. Наблюдается дефект фермента кислой a-глюкозидазы.

Это заболевание относится  к лизосомальным болезням. При  гликогенозе II типа практически во всех органах больного отсутствует  активность кислой a-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет a-1,4- и a-1,6 связи  в молекуле гликогена. При дефекте фермента в лизосомах происходит аномальное накопление гликогена. Эти аномальные лизосомы служат морфологическими маркерами. Болезнь Помпе- единственная лизосомальная болезнь из гликогенозов, остальные гликогенозы связаны с дефектами ферментов, локализованных в цитоплазме.

Заболевание чрезвычайно  гетерогенное. Различают инфантильную форму (болезнь Помпе), юношескую  и взрослую формы. Каждая из форм гликогеноза II типа неоднородна в связи с  существованием различным вариантов  дефекта в синтезе или процессинге фермента.

Генерализованная форма  заболевания - болезнь Помпе (инфантильная форма гликогеноза II типа, гликогеноз типа IIа). При болезни Помпе с 1-го года жизни наблюдается симптомокомплекс сердечной недостаточности. Поэтому  этот тип заболевания часто называют "сердечным гликогенозом". У больного выявляется "шаровидное" сердце, умеренная гипертрофия мышц, увеличение печени, прогрессирующая мышечная слабость. Гипертрофия мышечных волокон сопровождается большим накоплением гликогена. Смерть на 1-ом или 2-ом году от сердечной недостаточности и респираторных заболеваний. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают гипертрофию миокарда без органического поражения клапанов.

При гликогенозе II типа наблюдается  накопление гликогена не только в  печени, скелетных и сердечной мышцах, но и в легких, селезенке, гипофизе, надпочечниках, диафрагме, мозге, в тканях глаза. Структура гликогена при этом не отличается от нормы. Гликоген может находится в лизосомах (аномальные лизосомы) или же свободно лежать в цитоплазме гепатоцитов при разрушении лизосом. Единственным органом, в котором не обнаруживается значительное накопление гликогена, являются почки (в них имеется особый нейтральный фермент, активный в кислых условиях).

При юношеской форме  наблюдается дефицит активности a-глюкозидазы в мышцах. Смерть наступает в результате осложнений респираторного характера.

При взрослой форме заболевание  напоминает прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена. Клинические симптомы менее выражены, у больных поражаются только скелетные мышцы.

Особенность гликогеноза II типа- отсутствие у больных нарушений  обмена. Это связано с тем, что  фосфорилазная система не нарушена. Пренатальный диагноз основан на обнаружении вакуолизированного гликогена  в амниотической жидкости и исследовании активности фермента в биоптатах хориона.

 

Гликогеноз III типа

(Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

 

Наследуется по аутосомно- рецессивному типу.

Это заболевание вызывается полным отсутствием или снижением  активности амило-1,6- глюкозидазы- фермента, расщепляющего a- 1,6- глюкозидные связи в точках ветвления гликогена.

Дефект данного фермента приводит к образованию аномального  по структуре и свойствам гликогена- лимитдекстрина, сходного по структуре  с декстрином. Лимитдекстрин имеет  укороченные концевые ветви молекул. Аномальный гликоген накапливается в печени и является "инертным" для обмена. При гистохимическом исследовании гепатоцитов обнаруживают их жировую инфильтрацию и накопление полисахаридов в цитоплазме. При световой микроскопии печени выявляют ядерный гликогеноз с небольшим количеством внутриклеточных включений. Необходимо отметить, что амило-1,6 глюкозидаза имеет 2 ферментативные активности: трансферазную и гидролитическую. Такая сложность функций фермента является причиной существования различных форм заболевания (генерализованная и локализованная). Синтез данного фермента в печени и мышцах контролируется различными генами, поэтому при нарушении ферментативной активности лимитдекстрин накапливается только в печени или в мышцах (в саркоплазме, между миофибриллами). Нарушение процесса распада гликогена сопровождается активацией компенсаторных механизмов. Активизируется распад белков, образуются глюкогенные и кетогенные аминокислоты.

Наиболее тяжелые проявления гликогеноза II типа наблюдаются при генерализованной форме.

Клинические проявления гликогенеза III типа: гепатомегалия, задержка физического развития (без нарушения  интеллекта), гипогликемия натощак, т.е. клиническая картина у детей  часто напоминает болезнь Гирке. Заболевание протекает доброкачественно. Оно наиболее опасно в возрасте 4-5 лет, когда наблюдаются частые приступы гипогликемии, ацетонемия и метаболический ацидоз. У взрослых обнаруживается мышечная слабость и сердечная недостаточность.

 

Гликогеноз IV типа

(болезнь Андерсена,  амилопектиноз)

 

Клиническая картина  заболевания впервые описана Andersen в 1956 году. Заболевание наследуется  по аутосомно- рецессивному ти-

пу. При гликогенозе IV типа наблюдается дефект фермента амило-1,4---> 1,6- трансглюкозидазы, участвующего в  образовании точек ветвления в молекуле гликогена:

При гликогенозе IV типа в  пораженных органах синтезируется  аномальный гликоген, подобный амилопектину (компоненту крахмала растительных клеток). Молекула аномального гликогена  имеет уменьшенное число точек  ветвления и более длинные наружные и внутренние цепи по сравнению с нормой.

Болезнь встречается  редко, носит генерализованный характер (чаще поражаются сердечная и скелетная  мускулатура, печень). Клинически заболевание  проявляется гепатоспленомегалией, асцитом, умственное развитие не страдает. Прогрессирующий портальный фиброз печени приводит к циррозу . Цирроз, возможно, развивается в результате накопления амилоподобного гликогена.

Смерть в детском  возрасте от печеночной недостаточности. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение размеров почек, печени, селезенки. Гепатоциты увеличены в размерах и содержат амилопектиноподобный полисахарид.

Болезнь Лафора- гликогеноз мозга (миоклоническая эпилепсия). При этом заболевании обнаруживается накопление в мозге аномального гликогена, напоминающего по свойствам полимер при гликогенозе IV типа. Активность ветвящего фермента при этом заболевании не изменена.

 

Гликогеноз V типа

(болезнь Мак-Ардля)

 

Впервые описан B.McArdle в 1951 г. Аутосомно- рецессивный тип наследования. Характеризуется недостаточностью мышечной фосфорилазы в скелетных мышцах. Отсутствие мышечной фосфорилазы не сочетается с нарушением печеночной фосфорилазы (контролируются различными генами). Активность фосфорилазы лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов при болезни Мак-Ардля не изменена.

При этом заболевании  в мышечных волокнах накапливается  до 3-4 % нормального по структуре  гликогена. Избыточный гликоген откладывается  под сарколеммой в цитоплазме. В состоянии покоя энергетические потребности обеспечиваются за счет глюкозы миоцитов. При мышечной работе потребность в энергетическом обеспечении не восполняется за счет ферментативного дефекта, что вызывает боли и судороги при данном типе гликогеноза.

Болезнь Мак-Ардля гетерогенна. Клинические признаки чаще проявляются у взрослых, в детском возрасте симптомы заболевания не выражены. Заболевание протекает в 3 стадии:

1. В детском и юношеском  возрасте наблюдаются мышечная  слабость,утомляемость, возможна миоглобинурия.

2. В возрасте от 20 до 40 лет мышечные боли становятся более интенсивными, характерно появление судорог после физической нагрузки.

3. После 40 лет возникает  прогрессирующая слабость на  фоне мышечной дистрофии.

Установлено, что активность фосфорилазы резко снижается  при авитаминозе В₆ (60% пиридоксина в скелетных мышцах связано с фосфорилазой). Поэтому дефицит фосфорилазы отражается на содержании пиридоксина в организме. Прогноз при гликогенозе V типа благоприятный.

 

Гликогеноз VI типа

(болезнь Херса)

 

Впервые описан H.-G.Hers в 1959 году. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

При данном заболевании  наблюдается дефицит печеночной фосфорилазы. В мышцах активность фосфорилазы  не изменяется.

Клиническая картина  гликогеноза VI типа характеризуется  выраженной гепатомегалией, печень выступает  из-под края реберной дуги на 6-9 см (гепатомегалия с возрастом уменьшается). У большинства детей гипогликемия отсутствует.

Характерным признаком  заболевания является повышение  содержания холестерина, нейтральных  жиров и активности трансаминаз  в сыворотке крови. Содержание катехоламинов в моче не изменено. Умственное развитие при болезни Херса не страдает. Прогноз при гликогенозе VI типа благоприятный.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

 

Нервная ткань содержит большое количество различных липидов. Цереброзиды, ганглиозиды и сфингомиелины относятся к сфинголипидам, важнейшей функцией которых является обеспечение миелинизации нервных волокон. Сфингомиелины содержатся преимущественно в нервной ткани и состоят из сфингозина, остатков жирных кислот, фосфорной кислоты и холина. Цереброзиды содержат сфингозин, жирные кислоты, углеводы (галактозу или глюкозу). Они входят в состав мозга. Ганглиозиды- сложные липиды, состоят из сфингозина, жирных кислот, гексозы, гексозаминов, нейраминовых кислот. В мозговой ткани находится до 90 % ганглиозидов. Миелинизация- процесс, отражающий морфологическую и функциональную зрелость нервной системы.