Надпочечники и их функция в организме человека

Действие глюкокортикоидов на обмен кальция выражается в  негативном балансе из-за уменьшения всасывания кальция и усиления его  выделения, так как подавляется  активность витамина D.

Иммунная система. В высоких  дозах глюкокортикоиды выступают  как иммунодепрессанты (применяют  для предупреждения отторжения трансплантированных  органов) за счет подавления активности нейтрофилов и моноцитов, способности  вызывать лимфопению и депрессию  клеточных иммунологических реакций.

Воспаление. Глюкокортикоиды  обладают выраженным противовоспалительным  эффектом (играют большую роль в  стабилизации клеточных мембран  и органелл). В значительной степени  противовоспалительные и антитоксические  эффекты объясняются стабилизацией  лизосомальных мембран, причем предотвращается  выделение ферментов, повреждающих клетки. Благодаря снижению проницаемости  капиллярного эндотелия улучшается микроциркуляция и уменьшается  экссудация лейкоцитов и тучных клеток. Универсальным механизмом противовоспалительной  и антидеструктивной активности глюкокортикоидов является подавление транскрипции генов ферментов, участвующих  в образовании липидных медиаторов и влияние на метаболизм воспалительных медиаторов.

Синтез коллагена. Глюкокортикоиды  при длительном применении ингибируют синтетическую активность фибробластов и остеобластов, в результате развиваются  истончение кожи и остеопороз.

Скелетные мышцы. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к  их атрофии и мышечной слабости.

Рецептор глюкокортикоидов (ген GCCR, 138040, 5q31-q32) - фактор транскрипции, полипептид из семейства онкогенов erb-A. По аутосомно-доминантному типу наследуется  несколько мутаций, приводящих к  развитию нечувствительности мишеней  к глюкокортикоидам.

Основной регулятор синтеза  глюкокортикоидов - АКТГ, который синтезируется  и накапливается в клетках  передней доли гипофиза. Секреция АКТГ и родственных пептидов контролируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), секретируемым в срединном возвышении гипоталамуса. КРГ через портальный кровоток поступает в переднюю долю гипофиза, где вызывает в свою очередь секрецию АКТГ.

Также, к факторам, регулирующим секрецию АКТГ, относят концентрацию свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон-бодрствование. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов  гипофиза к КРГ и ингибирует его  секрецию. Торможение секреции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при  длительной терапии глюкокортикоидам, связано в основном с подавлением  секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в этих условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызывать подъем уровня АКТГ в плазме.

Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола  характерна выраженная суточная периодичность (т.н. циркадианный ритм). Увеличение секреции кортизола наступает после засыпания  и достигает максимума при  пробуждении.

 

Минералокортикоиды - С21 стероиды

 

Биологически активными  минералокортикоидами в порядке  убывания активности являются алъдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон  и 18-оксидезоксикортикостерон. Основная функция минералокортикоидов - поддержание  баланса электролитов жидкостей  организма, осуществляемая посредством, в первую очередь, увеличения реабсорбции  ионов натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению  АД. Кроме этого, минералокортикоиды увеличивают реабсорбцию хлора  и бикарбонатов, а также увеличивают  экскрецию ионов калия (приводящее к гипокалиемии) и ионов водорода.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает  почек, где проникает в эпителиальные  клетки дистальных отделов канальцев  и связывается со специфическим  цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который  и осуществляет повышенное выделение  калия и задержку натрия (обмен  ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Метаболизм. Альдостерон  практически не связывается с  белками плазмы крови, по этой причине  время его циркуляции в крови (время полужизни) не превышает 15 мин. Альдостерон в печени трансформируется в тетрагидроальдостерон-3-глюкоронид и в этом виде экскретируется почками.

Секреция альдостерона в  организме контролируется следующими факторами: 1) активностью ренин-ангиотензинной системы; 2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови; 3) уровнем АКТГ; 4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

 

СтимулирующиеИнгибирующие переход из горизонтального положения  в вертикальное снижение внутрисосудистого  давления и объема вследствие дегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии стрессовые ситуации, повышение активности симпатической нервной системы  прием р-дреностимуляторов (изопреналин, адреналин) ограничение приема натрия стимуляция секреции простагландинов, глюкагона, брадикинина сердечная недостаточность и цирроз печени снижение кровотока в почечной артериивазопрессин Адреностимуляторы S-адреноблокаторы (индерал, обзидан) увеличение потребления натрия с пищей

Ренин-ангиотензинная система  представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой  последовательности. Ангиотензиноген, образующийся в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефронов, конвертируется в ангиотензин I. Последний в легких под влиянием «конвертирующих ферментов» (киназы II) превращается в ангиотензин II (биологически активный октапептид), который стимулирует  секрецию альдостерона и вызывает сужение  артериол. Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым  условием для усиления секреции альдостерона.

Считается, что скорость образования ренина зависит от: снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза); состояния  симпатической нервной системы (адренергическая  гипотеза); снижения концентрации натрия в области плотного пятна-«macula densa» (гипотеза темного пятна). Факторы, регулирующие секрецию ренина, представлены в таблице.

Ионы калия стимулируют  секрецию альдостерона непосредственно  в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о  контроле секреции альдостерона АКТГ. Об этом свидетельствует и тот  факт, что суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в  утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ.

Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза  простагландинов индометацин прерывает  влияние натрия и увеличения внутрисосудистого  объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно  с кининовой системой на уровне образования  ренина или непосредственно альдостерона.

Секреция альдостерона в  сутки у практически здоровых лиц при свободной диете и  нормальном содержании в ней хлорида  натрия (поваренной соли) составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).

Рецептор альдостерона (ген MCR, 264350, 4q31.1) - внутриклеточный полипептид с молекулярной массой 107 кД, связывает  альдостерон (также кортизол, но не кортизон) и активирует транскрипцию генов. Дефекты рецептора ведут  к развитию псевдогипоальдостеронизма (задержка калия, потеря натрия, артериальная гипертензия при нормальной или  даже повышенной секреции альдостерона).

 

Андрогены- С19-стероиды

 

В коре надпочечников синтезируются  дегидроэпиандростерон и в меньшей  степени андростендион. Недостаточность  какого-либо фермента стероидогенеза (11-, 17- и 21-гидроксилазы) приводит к повышенной секреции андрогенов и к изменениям наружных гениталий у плода, нарушениям электролитного баланса и, в зависимости  от типа ферментативного дефекта  и пола плода, к различным нарушениям полового созревания.

Функция андрогенов надпочечников  остается во многом неизученной, несомненны анаболическое и гипохолестеринемическое  влияние. У мужчин андрогены надпочечников  играют незначительную роль в поддержании  общей концентрации андрогенов в  плазме.

Патологии коркового  вещества надпочечников. Изменение  метаболизма при гипо - и гиперсекреции

 

Гиперфункция  надпочечников

Синдром Иценко-Кушинга

Чрезмерная продукция  адренокортикальных гормонов вызывает различные клинические синдромы. Однако наиболее обычной причиной избытка  глюкокортикоидов является назначение лекарственных препаратов. Чрезмерная секреция кортизола надпочечниками (болезнь Иценко-Кушинга) обычно обусловлена  двусторонней гиперплазией надпочечников, вторичной к гиперсекреции АКТГ передней долей гипофиза (микро - или  макроаденомы) или продуцированию АКТГ неэндокринными опухолями (мелкоклеточной карциномой легкого, медуллярной карциномой щитовидной железы, опухолью тимуса, поджелудочной  железы, яичников). Примерно в 25 % случаев  выявляют новообразования надпочечников, половина из них имеет злокачественный  характер.

Избыток глюкокортикоидов вызывает мышечную слабость, кожные стрии, подкожные  кровоизлияния и способствует гипотрофии мышц и жировым отложениям на лице (лунообразное лицо), в межлопаточных  областях («горб буйвола») и мезентеральном ложе (ожирение туловища). Типичны артериальная гипертензия, сахарный диабет и эмоциональные  расстройства. Повышено содержание кортизола  в плазме крови, а также концентрация в моче 17гидроксикортикостероидов. Гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз чрезвычайно выражены, особенно при эктопической продукции АКТГ.

Диагноз болезни Иценко-Кушинга  требует доказательства увеличения продукции кортизола и недостаточной  супрессии секреции кортизола с  помощью дексаметазона (см. табл. 1462). Адекватным скринингтестом является дексаметазоновая проба, которую проводят в течение  ночи, или определение содержания свободной фракции кортизола  в моче. Диагноз несомненен при  недостаточности супрессии кортизола  в моче менее 30 мкг в день или  кортизола плазмы крови менее 5 мг/дл, после приема 0,5 мг дексаметазона  каждые 6 ч в течение 48 ч. Когда  диагноз установлен, дальнейшие исследования направлены на определение причины  заболевания (см. табл. 1462). Обнаружение  низкого уровня АКТГ в плазме крови - признак аденомы или карциномы  надпочечника, а значительная концентрация АКТГ в плазме крови и (или) недостаточность  супрессии надпочечников высокой  дозой дексаметазона говорит  в пользу АКТГпродуцирующей опухоли (гипофизарной или эктопической). Сканирующая  КТ черепа применяется для дифференциации гипофизарного источника АКТГ от эктопического.

Хирургическое лечение опухоли  надпочечников требует иссечения  опухоли и глюкокортикоидной  терапии в послеоперационном  периоде. Транссфеноидальная хирургия эффективна при гиперсекреции гипофиза (см. гл. 146). При метастатической адренокортикальной карциноме применяют митотан  в дозах, постепенно повышающихся до 810 г/сут в 34 приема. Уменьшение массы  карциномы легкого может вызвать  ремиссию эктопической болезни Кушинга.

Опухоли надпочечников обычно обнаруживают с помощью абдоминальной  КТ или МРТ. Первым шагом в изучении таких опухолей является определение  функционального статуса. Около 90 % - это нефункционирующие образования. Карциномы составляют менее 1 % от всех доброкачественных аденом надпочечников. При нефункционирующих аденомах диаметром от 3 см и во всех случаях функционирующих аденом показано оперативное лечение. Если от хирургического вмешательства воздерживаются, сканирование повторяют каждые 36 мес.

Гиперальдостеронизм

Обусловлен гиперсекрецией надпочечниками минералокортикоида альдостерона. Первичный альдостеронизм отражает поражение надпочечников, а происхождение  вторичного с ними не связано. У большинства  больных первичным гиперальдостеронизмом  выявляют головные боли и мягкую диастолическую гипертензию. Характерны значительная гипокалиемия и гипернатриемия, обусловленная  как задержкой Na, так и потерей  воды изза полиурии (нарушение концентрации мочи). Метаболический алкалоз и  повышение НСО3~ в сыворотке крови  вызваны прониканием ионов водорода внутрь клеток и выделением его с  мочой. На ЭКГ - признаки недостаточности  К в тканях (зубцы U, аритмии, экстрасистолия). Критерии диагноза: 1) диастолическая гипертензия  с необъяснимой гипокалиемией; 2) гипосекреция ренина (о ней судят по низкой активности ренина в плазме крови), которая не повышается адекватно  при снижении ОЦК (ортостаз, гипонатриемия) и 3) гиперсекреция альдостерона, не снижающаяся при повышении ОЦК (солевая нагрузка). Абдоминальная  компьютерная томография и (или) МРТ, а  также чрескожная трансфеморальная двусторонняя катетеризация надпочечниковых  вены, с одновременной флебографией надпочечников, могут способствовать выявлению аденомы. У больных  с аденомой надпочечника эффективен оперативный метод лечения. Ограничение  натрия и спиронолактон (25-100 мг/сут) назначают больным с двусторонней гиперплазией надпочечников. Вторичный  Гиперальдостеронизм вызван повышением активности ренина плазмы (АРП) (табл. 1491).

Реже у больных с  гипокалиемическим алкалозом и  артериальной гипертензией обнаруживают дезоксикортикостерон - секретирующие  аденомы. У таких больных АРП  снижена и нормально или снижено  содержание альдостерона.

Синдромы избытка андрогенов надпочечников

Синдромы, характеризующиеся  избытком андрогенов, источником которых  является сетчатая зона коры надпочечника, обусловлены гиперпродукцией дегидроэпиандростерона (ДЭА) и андростендиона. Клинические  проявления у женщин включают гирсутизм, олигоменорею, акне и вирилизацию. Эти  синдромы могут явиться результатами гиперплазии, аденомы или карциномы.

Врожденная гиперплазия  надпочечников обусловлена различными ферментными дефектами метаболизма  стероидных гормонов, передается по аутосомнорецессивному  типу как наследственная особенность. Чаще встречается дефицит С21 гидроксилазы, ведущий к вирилизации детей  женского пола и недостаточности  кортизола, с наличием или отсутствием  тенденции к потере соли. Результатом  дефицита других ферментов могут  быть различные фенотипические проявления.

Гипофункция надпочечников

Болезнь Аддисона

Развивается, когда > 90 % ткани  надпочечников разрушено хирургическим  путем, туберкулезным процессом, гистоплазмозом, кокцидиоидомикозом, криптококкозом или  аутоиммунными механизмами. Двусторонние метастазы опухолей, амилоидоз и  саркоидоз относятся к редким причинам.

Клинические проявления включают утомляемость, слабость, анорексию, тошноту  и рвоту, пигментацию кожи и слизистых  оболочек, артериальную гипотензию и, периодически, гипогликемию. Рутинные лабораторные показатели могут быть нормальны или характеризуются  снижением содержания Na, C1 и НСО3~ в сыворотке крови при повышении  содержания К. Истощение объема внеклеточной жидкости усиливает артериальную гипотензию.

Диагностика требует определения  способности надпочечников продуцировать  стероиды. Быстрым скринингтестом является внутривенное введение 25 ЕД АКТГ (кортикотропина) с определением уровня кортизола  в плазме крови в базальных  условиях и через 30 мин, и 60 мин после  введения препарата. Прирост менее 70 мкг/л от исходного говорит в  пользу недостаточности надпочечников. Для дифференциальной диагностики  первичной и вторичной недостаточности  надпочечников вводят кортикотропин  со скоростью 2 ЕД/ч в течение 24 ч. У здоровых экскреция 17гидроксистероидов  повышается до 25 мг, а уровень кортизола  в плазме крови растет и составляет более 400 мкг/л. При вторичной недостаточности  максимальное повышение уровня 17гидроксистероидов  в моче составляет 320 мг в день, а  концентрация кортизола в плазме крови варьирует в пределах 100400 мкг/л. При первичном заболевании  наблюдают менее значительные реакции.