Медикаментозное лечение миомы матки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

«Медикаментозное  лечение миомы матки.»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Консервативное лечение  миомы матки.

Консервативное медикаментозное  лечение миомы матки показано при клинически малосимптомном течении, в сочетании с тяжёлой экстрагенитальной потологией, являющейся противопоказанием к хирургическому лечению, диаметре миоматозных узлов до 2 см, величине матки, не превышающей размер двенадцатинедельной беременности, интрамуральной или субсерозной локализации опухоли, быстрого роста новообразования и противопоказаний к применяемым препаратам. Эта тактика эффективна до наступления менопаузы. Заключается она в назначении базисной (гормональной) и симптоматической терапии, физиотерапия, (санаторно-курортное лечение (радоновые ванны), иглорефлексотерапия, криодеструкция эндометрия. Характеризуется комплексностью и направленностью на разные звенья патологического процесса с учётом всех выявленных нарушений.

 

Выбор лечения при миоме  матки зависит от возраста пациентки, жалоб, данных обследования, гормонального  статуса, сопутствующих заболеваний, желания иметь беременность.

Поиск и применение новых  лекарственных средств и малоинвазивных технологий, приближающихся по эффективности к гистерэктомии и не вызывающих побочных эффектов, является альтернативным лечением миомы матки.

В настоящее время можно  выделить три основных подхода к  лечению миомы матки.

1. Хирургические методы лечения: радикальные операции (гистерэктомия, применяемая при миоме матки больших размеров, множественной, при сочетанной патологии у женщин с реализованной репродуктивной функцией) и органосохраняющие операции (миомэктомия, применяемая при нереализованной репродуктивной функции).
2. Неинвазивные методы лечения: медикаментозное лечение, направленное на контроль роста лейомиомы и развития симптомов заболевания, и фокусированная ультразвуковая абляция миомы матки.
3. Малоинвазивные методы лечения (эмболизация маточных сосудов, миолиз различными источниками энергии).

• Традиционно терапевтическое лечение миомы матки основывается на воспроизведении медикаментозной псевдоменопаузы и/или индукции гипоэстрогении.

 

Неинвазивные методы.

Медикаментозная терапия  в качестве монотерапии, как правило, назначается пациенткам при бессимптомном течении заболевания и при небольших (соответствующих менее 12 нед беременности) размерах опухоли).

Консервативная терапия миомы предполагает использование следующих групп препаратов: гестагены, антиэстрогены, антипрогестины, антигонадотропные средства, антагонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (антГнРГ), пролонгированные контрацептивы, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГнРГ), а также высокоселективные блокаторы ароматазы, блокаторы рецепторов прогестерона, селективный блокатор циклооксигеназы – 2, антифибротики, ингибиторы ангиогенеза, иммуномодуляторы

На протяжении довольно длительного времени использовались гестагены: норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), дидрогестерон (Дюфастон) и др. Однако результаты лечения были малоэффективны. Основываясь на прогестероновой гипотезе развития миомы матки, малоэффективные результаты лечения производными прогестерона вполне объяснимы. В настоящее время применение гестагенов оправдано только при сочетании миомы матки (небольших размеров) с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом у женщин позднего репродуктивного или пременопаузального периода при постоянном динамическом наблюдении.

• Современное медикаментозное лечение включает

применение агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГн-РГ) либо в качестве долгосрочной монотерапии, либо как этап комбинированного метода.

Однако при несомненной  эффективности этих препаратов, даже при минимальном курсе лечения (3–4 месяца), они обладают выраженным побочным действием, связанным с  развитием эстроген-дефицитного состояния. Механизм действия этих препаратов заключается в подавления гонадотропной функции гипофиза, вследствие которой развивается гипоэстрогения и блокада продукции прогестерона. Очевидно, агонисты гонадолиберина действуют непосредственно и на опухолевую ткань, что подтверждается наличием рецепторов к гонадолиберину, снижением уровня рецепторов к эпидермальному фактору роста, подавлением продукции ТФР-бета и пролактина непосредственно в ткани лейомиомы матки (при лечении этими препаратами). Возможна также непосредственная стимуляция аналогами гонадолиберина процессов апоптоза в опухолевой ткани, что подтверждается повышением экспрессии рецепторов Fas и их лигандов (маркеры апоптоза). Десенситизация гипофиза и подавление функции яичников приводят к уменьшению объема матки и лейомиомы примерно на 50–65% и прекращению меноррагий, благодаря развитию аменореи, что позволяет скорректировать анемию до операции. Оптимальным режимом введения данных препаратов является короткий 3–4-месячный курс с ежемесячными инъекциями. Важной особенностью действия аГн-РГ является снижение кровоснабжения узлов, что стимулирует процесс апоптоза, а также уменьшает кровопотерю и сокращает длительность оперативного вмешательства.

Различают: эндоназальные спреи (бусерелин, нафарелин), препараты пролонгированного действия для внутримышечного введения (диферелин, трипторелин), препараты для подкожного введения (золадекс, декапептил депо, декапептил-дейли, ганиреликс). Различные исследования показали, что терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов перед операцией по поводу миомы приводит к уменьшению объема матки в среднем на 35,2 %-40,1 % в группе больных с объемом матки, соответствующий 12-недельной беременности, уменьшению жалоб, связанных с миомой, и улучшению гематологических показателей. Прием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов перед операцией создавал, по данным ряда авторов, больше возможностей для выполнения органосохраняющих операций и применения оптимального для каждой пациентки доступа (лапароскопия, лапаротомия или гистерорезектоскопия).

Недостатками применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов являются развитие менопаузальноподобных симптомов, снижение минеральной плотности костей; быстрый рост миоматозных узлов при отмене или нерегулярном приеме этих препаратов

• Принципиально новым препаратом, применяемым при

лечении больных с миомой матки, является антипрогестин — мифепристон. Мифепристон — это синтетический стероид, обладающий одновременно антипрогестероновой и антиглюкокортикоидной активностью. Механизм действия заключается в связывании с прогестероновыми рецепторами, вследствие чего блокируется их функция. Суточная доза препарата — 50 мг в течение трех месяцев перорально, непрерывно,  1-го дня менструального цикла. Эффективность препарата сравнима с эффективностью аналогов гонадолиберина — на 40–49% уменьшаются размеры матки и узлов. Основная особенность действия этого препарата — отсутствие гипоэстрогении, поэтому не наблюдается ни вазомоторных симптомов, ни снижения минеральной плотности костной ткани. У большинства женщин с миомой матки развивается аменорея при 3-месячном и более длительном курсе лечения. Первоначально мифепристон у больных с миомой матки применялся в качестве предоперационной подготовки, что являлось вполне обоснованным, так как при минимальных побочных эффектах (слабые приливы, тошнота) удается добиться снижения размеров опухоли и уменьшения менометроррагий. В настоящее время проводятся научные исследования по применению этого препарата и в качестве единственного метода лечебного воздействия в более длительном режиме.

• Из числа антигонадотропных препаратов известны

данол (даназол, даноген, дановал), гестринон (неместран). Даназол высокоактивен по отношению к рецепторам тестостерона и действует как агонист. После одного – двух месяцев лечения наступает аменорея с восстановлением менструального цикла после прекращения лечения через 28-35 дней. Гестринон оказывает прямое антипрогестероновое действие за счет связывания прогестероновых рецепторов и тем самым подавляет пролиферацию эндометрия и пролиферацию миоматозных узлов. По данным клинических исследований, наиболее выраженный терапевтический эффект данных препаратов отмечается у пациенток с наружным генитальным эндометриозом, аденомиозом и с гиперпластическими процессами эндометрия. Антигонадотропины вызывают значительное уменьшение размеров миомы матки, сокращение продолжительности менструальной кровопотери и оказывают благоприятное воздействие на состояние эндометрия. У женщин репродуктивного возраста после отмены антигонадотропного препарата возможно возобновление роста опухоли, в перименопаузальном же возрасте рецидива роста миомы не наблюдается. Поэтому данные препараты рекомендуются в качестве предоперационной подготовки для облегчения миомэктомии у женщин репродуктивного возраста, а в пременопаузальном возрасте в качестве самостоятельного вида лечения. Препараты вызывают ряд побочных реакций: боли в костях и суставах, гирсутизм (в большей степени даназол), ухудшение состояния кожи, прибавка или потеря массы тела, периферические отеки. Вместе с тем до настоящего времени антигонадотропины наряду с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГнРГ) являются базовыми препаратами в качестве консервативной терапии миомы матки.

• В 1993 г. впервые был опубликован обзор о применении

антагонистов  гонадотропных рилизинг-гормонов (далее антГнРГ) [20]. К препаратам антГнРГ относится цетрореликс. Фармакологическое действие антГнРГ отличается от действия агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов тем, что на клеточной мембране гонадотропных клеток гипофиза происходит классическая конкурентная блокада за рецепторы эндогенных гонадотропинов – без фазы непродолжительной стимуляции. В течение нескольких часов происходит подавление секреции гонадотропных гормонов. Максимальное уменьшение узлов опухоли при использовании антагонистов гонадотропных рилизинг-гормонов, вводимых подкожно в дозе 60 мг на 2-й день менструального цикла со второй инъекцией – 30-60 мг – на 21-28-й день цикла, происходит уже на 14-28-й день, что сокращает сроки лечения.

• Недавно предложены совершенно новые подходы к лечению

миомы матки — блокирование действия специфических факторов роста. Действие одной группы препаратов (так называемая антифибротическая терапия) основывается на том, что лейомиомы содержат большое количество внеклеточного матрикса, состоящего из фибронектина, коллагена типа 1, 3 и протеогликанов. Доказано, что ТФР-бета и ФРФ увеличивают продукцию межклеточного вещества гладкомышечными клетками и снижают образование коллагеназы. Пирфенидон — антифиброзный препарат, ингибирует синтез ДНК, клеточную пролиферацию и продукцию коллагена в гладкомышечных клетках лейомиомы и нормального миометрия, вызванную вышеназванными факторами роста. Этот препарат обладает дозозависимым действием, минимальным количеством побочных эффектов и не оказывают токсического воздействия на гладкомышечные клетки. (В настоящее время проводятся клинические испытания.)

• Действие другой группы препаратов основывается на

ингибировании ангиогенеза. Несколько факторов роста принимают участие в процессе ангиогенеза: ФРФ, ТФР, СЭФР (последний является важнейшим, так как синтезируется большинством линий опухолевых клеток и обладает многосторонним влиянием). Двумя основными механизмами эти факторы роста индуцируют рост лейомиомы матки: первый — усиление пролиферации, миграции гладкомышечных клеток сосудов и эндотелиоцитов; второй — стимуляция формирования кровеносных сосудов. Пока только единственный препарат, обладающий ингибирующим влиянием на ангиогенез, — интерферон-альфа прошел клиническое испытание на 20 больных с лейомиомой матки. Показано достоверное уменьшение объема образования уже после первой недели лечения. Таким образом, ингибирование ангиогенеза, посредством воздействия на перечисленные факторы роста, представляет собой одну из наиболее перспективных стратегий лечения лейомиомы матки.

Следовательно, для большинства  пациентов более привлекательным  остается медикаментозное лечение  в качестве единственного метода. Поэтому поиск новых лекарственных  средств, позволяющих избежать оперативное вмешательство и в то же время не приводящих к выраженным побочным эффектам, поможет решить важную проблему женского здоровья.

 

В настоящее  время синтезированы препараты, способные воздействовать на звенья патогенеза миомы; указанный подход может служить альтернативой  оперативному лечению:

• пролонгированная контрацепция
• иммуномодуляторы
• высокоселектиные блокаторы ароматазы
• блокаторы рецепторов прогестерона
• селективный блокатор циклооксигеназы – 2
• антифибротическая терапия
• ингибиторы ангиогенеза

• В последние годы возрос интерес к пролонгированной

контрацепции (депо-провера, норплант-имплантируется в силиконовых капсулах в область левого предплечья, внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система (ЛНГ-ВМС) «Мирена» – вводится в полость матки). Пролонгированные контрацептивы при назначении их больным с миомой матки оказывают лечебный эффект.При гинекологическом осмотре и УЗИ женщин с миомой матки уже через 6 месяцев – 1 год после начала применения пролонгированной контрацепции было отмечено прекращение роста миоматозных узлов с последующим их регрессом у подавляющего большинства больных. Через 2-5 лет роста миоматозных узлов не наблюдалось. Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов при применении левоноргестрел-рилизинг-системы связано со снижением синтеза эстрогенов в яичниках, а также с ингибирующим влиянием гестагенов на клеточный митоз.

В этой связи заслуживает  внимания предложенное комплексное  консервативное лечение миомы, состоящее из 2-х этапов: на 1-м этапе применяются препараты с мощным потенциалом уменьшения размеров узлов и купирования основных симптомов. В эту группу можно включить агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов и антигонадотропины, а также высокоселективные блокаторы ароматазы, блокаторы рецепторов прогестерона, селективные блокаторы ЦОГ-2, антифибротики, интерферон (a и b), антагонисты ГнРГ. На 2-м этапе применяются препараты, действие которых направлено не столько на уменьшение размеров узлов миомы, сколько на поддержание достигнутых результатов по окончании 1 этапа. К этой группе относятся оральные контрацептивы с продленным циклом приема препаратов. О возможном протективном характере комбинированных оральных контрацептивов относительного риска развития миомы и потенцировании ими блокады прогестероновых рецепторов в матке говорят исследования иностранных авторов.