Эпидемиология и частота

Фактически критическое  снижение тканевой перфузии органа-мишени с последующим возникновением ишемического (реперфузионного) воспалительного повреждения является морфологической основой кардиоренального синдрома 

Биомаркеры

Ранняя  диагностика КРС позволяет своевременно начать необходимое лечение, предупредить развитие осложнений и снизить летальность, а иногда и предотвратить развитие кардиоренальной патологии. Однако клинические симптомы появляются только на поздних стадиях дисфункции, а повреждение клеток, развивающееся вследствие молекулярных изменений, манифестирует прежде всего экспрессией биомаркеров При КРС 1-го и 3-го типов выявление острого повреждения миокарда обычно не вызывает затруднений. В настоящее время НУП (BNP, NT-proBNP) являются признанными и используемыми маркерами ОСН и ОДХСН, а также независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смертности от любой причины, в том числе и среди пациентов с почечной недостаточностью. Также отмечается высокая корреляция значений NT-proBNP с уровнем СКФ (r = –0,55), хотя при ОСН эта связь становится менее сильной (r = –0,33) Тропонины используются в качестве чувствительных маркеров повреждения миокарда. Однако повышение уровней тропонинов наблюдается и у пациентов с ХБП без клиники ОКС, обусловленное, по-видимому, как снижением их клиренса, так и возможным повреждением миокарда в условиях уремии .Тем не менее повышение уровней тропонинов ассоциируется с увеличением смертности при ХБП и играет прогностическую роль при КРС 4-го типа .Также для раннего выявления повреждения миокарда можно использовать определение концентраций миелопероксидазы (маркера нарушения метаболизма кардиомиоцитов, окислительного стресса и воспаления) и провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли a, интерлейкинов-1 и -6), способствующих повреждению и апоптозу кардиомиоцитов. Непростой задачей является ранняя диагностика ОПП при КРС 1-го и 3-го типов, поскольку повышение креатинина сыворотки, которое в настоящее время является критерием диагноза ОПП, наблюдается на фоне уже развившегося повреждения почек. По современным представлениям, идеальный маркер КРС должен появляться на ранних стадиях заболевания, указывать на время повреждения и тяжесть процесса, обладать прогностической силой, высокой чувствительностью и специфичностью, а также желательна возможность его использования для стратификации риска, классификации КРС и мониторирования эффективности терапии, а возможно, и в качестве терапевтических целей. Кроме того, такой маркер должен быть экономически доступным для применения в клинической практике. Наиболее ранним маркером, выявляемым в крови и моче пациентов с ОПП, является ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин (neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL), появление которого опережает повышение уровня креатинина у пациентов на 48–72 часа Цистатин С превосходит креатинин в диагностике почечной дисфункции, коррелирует с длительностью и тяжестью ОПП, потребностью в ЗПТ и госпитальной летальностью при операциях на сердце, при этом повышение уровня цистатина С в сыворотке крови является маркером снижения СКФ, а в моче указывает на канальцевую дисфункцию.

По  данным сравнительного исследования чувствительности цистатина С и NGAL у пациентов с ОПП после кардиохирургических вмешательств, оба биомаркера позволяли спрогнозировать ОПП за 12 часов до повышения сывороточного креатинина, при этом предсказательная ценность NGAL превосходила цистатин С на более ранних сроках , а определение обоих маркеров позволяло оценивать как структурные, так и функциональные изменения почек. Молекула почечного повреждения (kidney injury molecule 1 — KIM-1) — белок, обнаруживаемый в моче после ишемического или токсического повреждения проксимальных канальцев, является высокоспецифичным маркером ишемического ОПП , а повышение уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-18 (IL-18) в моче также специфично для острой ишемии почечной ткани и не характерно для нефротоксического повреждения, ХБП и инфекции мочевых путей. Экскреция лизосомального фермента N-ацетил-b-d-глюкозаминидазы (NAG) с мочой является чувствительным и ранним качественным и количественным маркером канальцевого повреждения .Одновременное исследование трех биомаркеров (матриксной металлопротеиназы-9, NAG и KIM-1) в моче у больных после кардиохирургических операций повышает чувствительность метода. Ранними маркерами почечного повреждения при 2-м типе КРС являются появление и нарастание МАУ и протеинурии, С-реактивного белка (СРБ), повышенные уровни НУП, ГЛЖ, снижение ФВЛЖ и СКФ — другими словами, появление и персистирование факторов риска развития и прогрессирования хронической сердечной и почечной дисфункции. Неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ХБП (КРС 4-го типа) ассоциируются с повышением плазменных уровней таких специфических биомаркеров, как тропонины, асимметричный диметиларгинин (ADMA), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI 1), гомоцистеин, НУП, СРБ, сывороточный амилоидный белок А, альбумин, модифицированный ишемией, что свидетельствует о связи между хроническим субклиническим воспалением, прогрессированием атеросклероза и негативными сердечно-сосудистыми и почечными исходами.

В диагностике СН, как и почечной дисфункции, находят  широкое применение биологические  маркеры, использование которых  может быть применимо для скринирующих и диагностических целей (диагностические биомаркеры), идентификации патофизиологической стадии кардиоренального синдрома (биомаркеры состояния), для оценки величины риска (антецедентные маркеры), прогноза и исхода (прогностические маркеры), а также мониторирования эффективности лечения [Более того, существование определенной экспозици между воздействием этиологического фактора и клинической манифестацией кардиоренального синдрома дает возможность использовать этот подход в качестве диагностического метода на ранних стадиях заболевания. Полагают, что для идентификации острой/хронической СН, оценки риска наступления неблагоприятного исхода наиболее оптимальной является оценка плазменного уровня натрийуретических пептидов (мозговой натрийуретический пептид — МНУП, N-терминальный фрагмент МНУП — NТ-pro-МНУП) и циркулирующих тропонинов Т и I, а также иных маркеров миокардиального повреждения Внедрение в рутинную клиническую практику других маркеров биомеханического стресса (галектин-3, ST-2-протеин), кардиоваскулярного ремоделирования и провоспалительной активации пока ограничено неоднозначностью интерпретации полученных данных, стоимостью аналитических процедур и недостаточной доказательной базой. Использование метаболических маркеров с целью стратификации пациентов в группу высокого риска возникновения кардиоренального синдрома достаточно хорошо аргументировано, их предсказующая ценность невелика Наиболее популярные маркеры, отражающие функциональную способность почки и обладающие хорошей предсказующей ценностью, — креатинин плазмы/мочи, СКФ и альбуминурия Вместе с тем для пациентов с кардиоренальным синдромом традиционные ограничения, касающиеся чувствительности и валидности этих тестов, могут иметь серьезное клиническое значение. Так, в рутинной клинической практике обычно пренебрегают отсутствием прямой линейной зависимости между содержанием креатинина в крови и рассчитанной величиной СКФ по традиционной формуле Кокрофта — Голта. СКФ = [(140 - возраст (годы)) х масса тела (кг) х 88] / [креатинин (мкмоль/л) х 72]

Для женщин полученный результат умножается на 0,85, т.к. экскреция  креатинина у них меньше.

Использование уравнений  для расчета СКФ имеют ограничения  и должны с осторожностью использоваться в группах пациентов, которые  не были включены в исследования - дети, пожилые, беременные женщины и пациенты со сниженной мышечной массой и заболеваниями  печени.

  Кроме того, широко известно, что содержание креатинина не способно адекватно отражать незначительные колебания СКФ, а также подвержено влиянию различных внеренальных факторов, включая характер питания, величину массы тела, гендерные, возрастные и этнические различия ..Для того чтобы избежать этих трудностей на практике, разработаны формулы 6-MDRD и 4-MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), обладающие более высокой точностью. Однако рутинное использование последних требует применения калькулятора. Кроме того, эти формулы не применимы в определенных клинических ситуациях, таких как острая почечная недостаточность, беременность, кахексия, заболевания скелетной мускулатуры, пара- и квадриплегия, цирроз печени, трансплантация почек/печени, а также для измерения резидуального диуреза при проведении процедур гемо- и перитонеального диализа, т.е. как раз тогда, когда вероятность возникновения кардиоренального синдрома наиболее высока либо диагноз сомнений не вызывает. Обсуждается вопрос о возможности использования методов расчета СКФ на основании клиренса цистатина С [23, 39]. В отличие от клиренса креатинина плазмы крови измерение циркулирующего пула цистатина С позволяет более точно оценить величину СКФ, особенно в тех случаях, когда последняя превышает 50 мл/мин/м2. Однако данные, полученные различными исследователями, оказались противоречивыми. До конца не ясно, способен ли этот метод достаточно улучшить результаты, чтобы гарантировать его широкое распространение для клинического использования .

Альбуминурия относится  к так называемым скринирующим маркерам, основные недостатки которых — неспособность отражать динамику изучаемых изменений в лонгитюде и относительно низкая специфичность [2]. В связи с этим внимание исследователей привлекает поиск новых биологических маркеров, удовлетворяющих современным требованиям, включая возможность мониторирования их концентрации, достаточный диагностический и прогностический потенциал.

Существуют определенные попытки расширить список маркеров почечной дисфункции с целью повышения  предсказующей точности и диагностической ценности. Вместе с тем многие исследователи склоняются к мысли о внедрении в клиническую практику планшетных систем для проведения мультимаркерной диагностики. Эти попытки увенчались успехом: к настоящему времени подобные диагностические системы уже созданы и апробированы, а методы анализа стандартизированы. Однако вопрос об экономической целесообразности нового диагностического подхода несколько сдерживает внедрение. С другой стороны, в когорте пациентов, требующих интенсивной терапии или находящихся в критическом состоянии, более разумным является мониторирование важнейших биологических параметров, отражающих состояние больного и характеризующих эволюцию почечной и сердечной недостаточности , Тем более что само проведение терапии в этих условиях обычно нуждается в механической поддержке дыхания, иногда и кровообращения. При этом мониторирование центрального венозного давления, столь необходимого для оценки риска и тяжести кардиоренального синдрома, вообще является рутинной процедурой. В некоторых центрах измерение перфузии органов рассматривается как более надежный критерий вовлечения последних в патологический процесс, чем биомаркерная диагностика.

 

 

 

Таблица 

 

Кардиальные биомаркеры	Тропонин, МВ-КФК, МНУП (BNP), NT-pro-BNP, МПО,	МНУП (BNP), NT-pro-BNP, СРБ	МНУП (BNP), NT-pro-BNP	МНУП (BNP), NT-pro-BNP, СРБ	СРБ, прокалцито-  нин, BNP
Ренальные биомаркеры	Сывороточ-  ный цистатин С, креатинин, NGAL, NAG, IL-18, молекула почечного повреждения -1	Креатинин, цистатинС, СРБ, КФ	Сывороточ-  ный цистатин С, креатинин, NGAL, NAG, IL-18, молекула почечного повреждения -1	Креатинин, цистатинС, СРБ, КФ	Сывороточный креатинин, NGAL, NAG, IL-18, молекула почечного повреждения-1

 

 МНУП (BNP) – мoзговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide), NT-pro-BNP-N – терминальный фрагмент BNP, МПО –миелопероксидаза, СРБ – С реактивный белок, КФ – клубочковая фильтрация, NGAL – Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NAG – N-acetil-glucosaminidase

 

Среди последних у пациентов  с кардиоренальным синдромом наибольшее значение имеют креатинин, цистатин C, липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL), молекула почечного повреждения-1 (kidney injury molecule-1), ИЛ-18, асимметричный диметиларгинин и печеночный тип СЖК-связывающего протеина (liver-type fatty acid-binding protein), обеспечивающие в определенной мере возможность детекции клубочкового и тубулярного поражения . Так, цистатин С в большей мере отражает нарушения функции клубочков, тогда как молекула почечного повреждения-1, ИЛ-18 и NGAL рассматриваются как маркеры преимущественно тубулярного поражения

 

 

Применение  многих современных визуализирующих  методов исследования ограничено высоким  риском развития нефропатии при использовании  рентген-контрастных препаратов у пациентов с почечной дисфункцией. В настоящее время наиболее перспективными неинвазивными методами являются мультифотонная микроскопия почек, позволяющая изучать патофизиологические процессы при ОПП на клеточном уровне и оценивать эффекты проводимой терапии, а также фазовоконтрастная магнитно-резонансная томография, дающая возможность оценивать кровоток в сосудах почек [24, 32]. Перспективным представляется использование метода биоимпедансного векторного анализа в сочетании с определением некоторых биомаркеров, прежде всего NGAL и НУП, что позволит более точно определять степень гидратации и контролировать ее при проведении диуретической терапии.а.

Т. е. наличие КРС-1 определяет группу больных с высоким риском смертности. Гиперкреатиниемия при КРС-1 не только маркер тяжести болезни, но в большей степени ОПП, которое через активацию нейрогормональных, иммунологических и воспалительных механизмов может усиливать сердечно-сосудистое повреждение . Таким образом, при КРС-1 приоритеты по спасению и сохранению сердечной мышцы неотделимы от задач нефропротекции, требующих дополнительных усилий.

Литература 

Моисеев, B. C. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение 
риска сердечно-сосудистых заболеваний) / B.C. Моисеев, Ж. Д. Кобалава // Клин фармак 
тер. 2002. № 11(3). С. 16–8. 
Мухин, Н. А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и 
роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой сис-темы и почек / Н. А. Мухин, B. 
C. Моисеев, Ж. Д. Кобалава // Тер архив. 2004. № 6. С. 39–46. 
Мухин, Н. А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопу- 
ляционный маркер неблагоприятного прогноза / Н. А. Мухин // Тер архив. 2007. № 6. С. 
5–10

http://www.slideshare.net/PopovSI/ss-7241753

http://www.bsmu.by/files/mj/1-2009/4.pdf

http://medinfa.ru/article/16/115793/

http://www.rmj.ru/articles_664.htm

Adams K.F. Jr, Fonarow G.C., Emerman C.L., LeJemtel T.H., Costanzo M.R., Abraham W.T. et al. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) // Am. Heart J. 2005; 149: 209-216. 
 
Aguilar M.I., O’Meara E.S., Seliger S., Longstreth W.T. Jr, Hart R.G., Pergola P.E., Shlipak M.G., Katz R., Sarnak M.J., Rifkin D.E. Albuminuria and the risk of incident stroke and stroke types in older adults // Neurology. 2010 Sep 1. [Epub ahead of print]. 
 
Bart B.A., Walsh M.M., Blake D., Goldsmith S.R. Ultrafiltration for cardiorenal syndrome // J. Cardiac Failure. 2008; 14(6): 531-532. 
 
Berl T., Henrich W. Kidney-Heart interactions: Epidemiology, pathogenesis, and treatment // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 8-18. 
 
Bock J.S., Gottlieb S.S. Cardiorenal syndrome: new perspectives // Circulation. 2010; 121(23): 2592-600. 
 
Cleland J.G., Freemantle N., Coletta A.P., Clark A.L. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE // Eur. J. Heart Fail. 2006; 8: 105-110. 
 
Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251-287. 
 
Levey A.S., Greene T., Kusek J.W., Beck G.J. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine // Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: A0828.. Nickolas T.L., Barasch J., Devarajan P. Biomarkers in acute and chronic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 127-132. 

. Ninomiya T., Kiyohara Y., Kubo M., Tanizaki Y., Doi Y., Okubo K. et al. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in a general Japanese population: The Hisayama Study // Kidney Int. 2005; 68: 228-236. 
 
Ronco C., Haapio M., House A.A., Anavekar N., Bellomo R. Cardiorenal syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1527-1539.

Ronco C., McCullough P. A., Anker S. D. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative // European Heart Journal. 2010; 31: 703–711.

Schiffrin E. L., Lipman M. L., Mann J. F. E. Chronic kidney disease. Effects on the cardiovascular system // Circulation. 2007; 116: 85–97.

Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: Molecular basis and practical considerations. Circulation, 2006, 113, p.2335-2362.

Журнал «кардиология»  том 54 2012 г №1 (26-30), №5 (8-11), (13-19), №7(22-28), №8(20-25)

Русский медицинский журнал 2011г (699-702)

Медицинский весник Эренбуни 2012г (49-51)

Газета новости медицины и фармации 2011г (359-362)