Характеристика основных групп сердечных гликозидов, методы их определения, связь строения с действием

 Чистые агликоны плохо  удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением  буфадиенолидов). 

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона: стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца в положение С-17, непосредственно связанных друг с другом.

Установлено, что любые изменения в лактонном кольце приводят к потере кардиотонической активности. Например, перемещение двойной связи под влиянием щелочи сопровождается внутримолекулярным присоединением оксигруппы  к двойной связи и образованием циклического эпоксипроизводного - соответствующего изоагликона, физиологически неактивного. (рис. 9)

 

Рис 9. Образование эпоксидного соединения.

С другой стороны, был синтезирован ряд соединений, в которых циклопентанопергидрофенантреновую систему заменили более простыми бензольными, нафталиновыми кольцами и др. Все полученные соединения оказались физиологически неактивными.

Биологическая активность сердечных гликозидов очень сильно зависит от стереохимического строения соединений. Агликоны кардиостероидов имеют восемь ассиметрических атомов углерода и следовательно, могут иметь 256 стереоизомеров.

 Особенно влияет на  активность сердечных гликозидов  пространственное расположение  колец, они могут находиться и  в транс- и в цис-положении. Кардиоактивны  только соединения, имеющие кольца  А/В и С/Д в цис-сочленении. Соединения, у которых названные кольца находятся в транс-положении, либо вообще лишены кардиотонических свойств, либо слабо активны. Также наиболее активными являются цис-изомеры по заместителям в положениях С-5, С-10 и С-17. Изомерия заместителей в других положениях влияния на биологическую активность не оказывает.

 

 

 

 

 

 

 

 

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов.

В основе кардиотонического действия гликозидов лежат сложные биохимические изменения в сердечной мышце, направленные на нормализацию нарушенного энергетического и электролитного обмена. В частности, гликозиды способствуют накоплению гликогена в миокарде, а также усвоению АТФ и креатинфосфата, которые являются главными источниками энергии мышечных сокращений. Кроме того, гликозиды способствуют уменьшению содержания ионов калия и увеличению содержания ионов кальция в мышечных клетках сердца, что приводит к усилению сокращения мышечных волокон.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов объясняют их ингибирующим влиянием на транспортную Na+, К+-, АТФ-азу мембран мышечных клеток. Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению ионов калия. При этом возрастает поступление в клетку ионов кальция и освобождение ионов кальция из саркоплазматической сети. Свободные ионы кальция взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние насократительные белки кардиомиоцитов. Таким образом, создаются оптимальные условия для взаимодействия актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

Важным фактором в механизме кардиотонического действия гликозидов является то, что усиление сердечных сокращений не сопровождается существенным увеличением потребления кислорода. В этом отношении сердечные гликозиды принципиально отличаются от кардиостимулирующих средств (например адреналина), которые резко усиливают потребление кислорода и вызывают истощение энергетических запасов сердечной мышцы.

Вторым ценным свойством сердечных гликозидов является их способность уменьшить частоту сердечных сокращений. При недостаточности сердца частота его сокращений, как правило, увеличена. Урежение сердечных сокращений происходит за счет удлинения диастолы, т. е. периода сердечного отдыха, что благотворно сказывается на восстановлении силы сердечных сокращений. Механизм этого действия можно объяснить рефлекторным возбуждением блуждающего нерва.

Pиc 9. Сравнение действия сердечного гликозида и адреналина на сердечные сокращения (вверху) и потребление кислорода сердечной мышцей (внизу) (стрелками указан момент введения веществ)

Таким образом, способность гликозидов усиливать систолу (систолическое действие) и увеличивать диастолу (диастолическое действие) является главным фактором благотворного их действия при сердечно-сосудистой недостаточности. Это ведет к улучшению общего кровообращения, уменьшению застойных явлений, одышки, устранению отеков, улучшению функции всех органов (табл. 1).

Кроме отмеченных выше основных свойств, сердечные гликозиды способны также тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца и повышать возбудимость и автоматизм миокарда. Эти явления особенно выражены при передозировке и кумуляции. При назначении терапевтических доз гликозидов некоторое замедление проводимости импульсов может оказаться полезным, например, при некоторых формах аритмий. Однако в токсических дозах гликозиды вызывают полную блокаду проведения импульсов между предсердиями и желудочками, а в результате повышения возбудимости сердца — экстрасистолы (внеочередные сокращения).

Таблица 1

Действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

Состояние функций при сердечной недостаточности	Характер действия сердечных гликозидов
1. Ослабление систолы	Усиление
1. Уменьшенная диастола	увеличение, удлинение
3. Пониженный тонус сердечной  мышцы	Повышение
4. Уменьшенный ударный  и минутный объем сердца	Увеличение
5. Чрезмерное потребление  кислорода сердечной мышцей	уменьшение до нормы
6. Замедленная скорость  кровообращения	Увеличение
7. Повышенное венозное  давление	Понижение
8. Нарушение функций внутренних органов	Нормализация

 

Сердечные гликозиды широко используются для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. В острых случаях недостаточности сердца (инфаркт миокарда, шок, интоксикация, отек легких и т. д.) вводят внутривенно гликозиды быстрого и сильного действия: строфантин, конваллятоксин, коргликон и др. При хронической сердечной недостаточности показаны препараты длительного действия с постепенно нарастающим эффектом — дигоксин, целанид, дигитоксин. На фармакологическое действие сердечных гликозидов влияет его химическая структура.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фармакокинетика и фармакодинамика сердечных гликозидов

Основные особенности фармакокинетики сердечныхгликозидов (биодоступность, связывание с белками плазмы крови, биотрансформация и др.) во многом зависят от степени полярности препаратов данной группы. Высокополярные препараты сердечные гликозиды (строфантин К) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, практически не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени и выводятся через почки преимущественно в неизмененном виде.

Менее полярный дигитоксин характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь (90—100% от принятой дозы) и в значительной степени связывается с альбуминами плазмы крови (90% и более). В печени дигитоксин метаболизируется в значительных количествах и выделяется в основном с мочой и частично (около 25%) с калом в виде неактивных метаболитов.

Всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит преимущественно путем пассивной диффузии. Распределение сердечных гликозидов в организме происходит относительно равномерно, хотя в надпочечниках, поджелудочной железе, кишечной стенке, печени и почках накапливаются в несколько больших количествах, чем в других органах. В миокарде обнаруживается не более 1% от принятой дозы препаратов этой группы. При систематическом применении препараты склонны к материальной кумуляции. Эта способность в наибольшей степени выражена у дигитоксина, в наименьшей — у строфантина К и коргликона.

Из структуры сердечных гликозидов, следует, что они имеют высокую молекулярную массу, химически неустойчивы. Их терапевтические и токсические концентрации очень низкие, в связи с чем определение этих веществ, особенно в биологических материалах, представляет определенные трудности.

ка

Препараты сердечных гликозидов наперстянки крупноцветковой и пурпуровой.

- Дигитоксин (Digitoxinum)

Назначают внутрь в таблетках по 0,0001 г (0,1 мг) и ректально в суппозиториях по 0,00015 г при хронической сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 0,0005 г, суточная — 0,001 г.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г и суппозитории по 0,00015 г.

Хранение: список А; в прохладном, защищенном от света месте.

 

- Дигоксин (Digoxinum)

Назначают внутрь по 0,001—0,00125 г и внутривенно по 1—4 мл 0,025 %-ного раствора (вводят медленно с раствором глюкозы) при острой и хронической недостаточности сердца.

Высшая суточная доза внутривенно: 0,0015г(5 мл 0,025 %-ного раствора).

Форма выпуска: таблетки по 0,00025 г, ампулы по 2 мл 0,025 %-ного раствора.

Хранение: список А; в защищенном от света месте.

 

- Целанид (Celanidum), изоланид, ланатозид  С

Назначают внутрь по 0,00025-0,0005 г (0,25-0,5 мг) или по 10-25 капель 0,05 %-ного раствора и внутривенно по 1—2 мл 0,02 %-ного раствора (вводят с раствором глюкозы медленно) при острой и хронической недостаточности кровообращения.

Высшие дозы внутрь: разовая — 0,0005 г, суточная — 0,001 г в вену; разовая — 0,0004 г, суточная — 0,0008 г.

Форма выпуска: таблетки по 0,00025 г, флаконы по 10 мл 0,05 %-ного раствора, ампулы по 1 мл 0,02 %-ного раствора.

Хранение: список А; в защищенном от света месте.

 

 

Препараты сердечных гликозидов строфанта Комбе:

 

- Строфантин К (Strophanthinum К) и К-строфантин

Вводят внутривенно по 0,5—1 мл 0,05 %-ного раствора (с изотоническим раствором хлорида натрия

или глюкозы, вводят очень медленно) при острой сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 0,0005 г, (0,5 мг), суточная — 0,001 г (1 и 2 мл 0,05 %-ного раствора).

Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05 %-ного раствора.

Хранение: список А.

 

- Медилазид (Medilasidum)

Получен путем метиалирования дигоксина. Применяют при хронической сердечной недостаточности.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г.

Хранение: список А.

 

- Коргликон (Corglyconum)

Вводят внутривенно по 0,5—1 мл 0,06 % при сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 1 мл 0,06 %-ного раствора; суточная —

2 мл.

Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,06 %-ного раствора.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

 

 

 

 

Заключение

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие избирательным кардиотоническим действием.

Сердечные гликозиды широко используются для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как острая и хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, шок и т. д.

В своей работе я изучила влияние заместителей на фармакологические свойства сердечных гликозидов. Выяснила, что на кардиотоническую активность сердечных гликозидов оказывает влияние стереохимическое строение соединений, ориентация лактонного кольца, сочленение колец А/B, C/D, наличие гидроксильных групп в положениях С-3, С-11, С-12, С-16, влияние альдегидной группы, влияние характера углеводного компонента.

Выяснила, чем обусловлено быстрое наступление действия, его  малая продолжительность и высокая эффективность строфантина-К и медленное наступление действия, длительное  продолжительность и эффективность дигитоксина. Зная особенности действия строфантина-к и дигитоксина их можно применять при различных видах сердечной недостаточности. Например при хронической сердечной недостаточности показаны препараты длительного действия с постепенно нарастающим эффектом, к такому виду препаратов относится  дигитоксин.

При острой сердечной недостаточности показаны препараты с быстро нарастающим эффектом и малой продолжительности действия, к таким препаратам относится строфантин-К.

Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы сердечные гликозиды являются очень эффективными препаратами, но лечение требует строгого контроля врача.

 

Литература

1. Токсикологическая химия. Под. Ред. Плетневой. – М.: "ГЭОТАР-МЕД", 2005 г.
2. Фармацевтическая химия. Учеб. пособие для ВУЗов /под ред. Академика РАМН, профессора А.П. Арзамасцева. – М.: "ГЭОТАР-МЕД", 2004 г.
3. Фармацевтическая химия. Учеб. пособие / В.Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2007.
4. Муравьева, Д. А., Самылина, И. А., Яковлев, Г. П. - Фармакогнозия (М., 2002)
5. Куркин В.А. Фармакогнозия с основами фитотерапии. – Самара, 2003
6. Зеленая аптека, Сердечные гликозиды http://www.herbarius.info/
7. Сердечные гликозиды http://serdechnye-glikozidy.ru/