Характеристика основных групп сердечных гликозидов, методы их определения, связь строения с действием

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

 

 

 

 

Курсовая работа по фармакогнозии на тему

Характеристика основных групп сердечных гликозидов, методы их определения, связь строения с действием.

 

 

 

 

Выполнила: студентка 3 курса

фармацевтического факультета

373 группы Сахаровская К. С.

Проверил: Селехов В. В.

 

 

 

Нижний Новгород

2013

Содержание

Введение………………………………………………………………………………..3

Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация…………………...…4

Лекарственные растения, содержащие карденолиды (дигитоксин)…………….…9

Лекарственные растения, содержащие карденолиды (строфантин К)………….....12

Влияние заместителей на фармакологические свойства

дигитоксина и строфантина-К…………………………………………………..…..…14

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов……………………………....…17

Фармакокинетика сердечных гликозидов……………………………………......…21

Препараты сердечных гликозидов подгруппы наперстянки и строфанта

(дигитоксина и строфантина  К)……………………………………………….….…22

Заключение…………………………………………………………………………….24

Список литературы…………………………………………………………………...25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

По данным статистики ВОЗ, заболевания сердца и сосудов занимают в настоящее время, ведущее место среди причин смертности больных. Количество случаев сердечных заболеваний постоянно увеличивается, а возраст больных неуклонно снижается.

Среди общей смертности в России сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. Такого высокого показателя нет ни в одной развитой стране мира. В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирают 1 млн 300 тысяч человек – население крупного областного центра. Львиная доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями — инфарктами миокарда и инсультами.

На сегодняшний день огромное значение имеет лечение всех вышеперечисленных заболеваний. Существует большое количество лекарственных препаратов, использующихся для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Значительная доля этих препаратов приходится на кардиотонические средства, в частности сердечные гликозиды.

Целью моей работы является изучение влияния заместителей на фармакологических свойства основных сердечных гликозидов.

 

 

 

 

 

 

Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация

Сердечные гликозиды (кардиотонические гликозиды - СГ) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С17-ненасыщенное лактонное кольцо.

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

Сердечные гликозиды не имеют равных себе синтетических заменителей; растения служат единственными источниками их выделения для последующего получения лекарственных препаратов.

Строение агликона:

В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанопергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная, особенностью которой является наличие в положении С-17 ненасыщенного пятичленного или шестичленного лактонного кольца. У агликонов сердечных гликозидов чаще всего заместители находятся в положениях 3, 5, 10, 12, 13, 14, и 16.

Рис 4. Строение агликона

Кроме того, в положениях 1,2,11,15 могут находиться гидроксильные группы. Гидроксил в положении 16 в некоторых агликонах может быть этерифицирован муравьиной, уксусной или изовалериановой кислотами. Выделены из растений также агликоны сердечных гликозидов, содержащие в стероидной части молекулы С=С - связи, кетогруппы, эпоксидные кольца. Число и расположение СН3 - и ОН -групп влияет на всасываемость соединения из желудочно-кишечного тракта и накопление в тканях.

Строение гликона:

Сахарный фрагмент присоединяется к агликону за счет гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки у различных сердечных гликозидов разная - от одной молекулы до четырех - пяти.

Сахарный (углеводный) фрагмент молекулы сердечных гликозидов имеет две особенности: во-первых, линейное строение (в отличие от сапонинов, у которых часто встречается разветвленная цепочка) и, во-вторых, качественный состав сахаров. Большинство из них являются специфическими дезоксисахарами, т.е. сахарами, встречающимися только в определенных растениях и обедненных кислородом. Чаще всего встречаются 6-дезокси- и 2,6-дидезоксигексозы. Наиболее часто встречаются сахара (рис. 5 и 6):

 

Рис. 5 и 6. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов.

Длина сахарной цепочки влияет на растворимость сердечных гликозидов, кроме того сахара обуславливают способность кардиостероидов ингибировать АТФ-азы поверхностных мембран, а также влияют на фиксирование сердечных гликозидов в сердечной мышце.

Классификация сердечных гликозидов:

По строению лактонного кольца:

- пятичленное бутенолидное (карденолиды)

- шестичленное, так называемое  кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды)

Рис. 1 Структурные формулы сердечных гликозидов. I – карденолиды; II- буфадиенолиды

В зависимости от заместителя в положении С-10 карденолиды подразделяются на две подгруппы:

1. Подгруппа наперстянки: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют метильную группу (—СН3), например, дигитоксигенин и дигоксигенин.

Рис 2. Структурные формулы представителей подгруппы наперстянки

 

 

2. Подгруппа строфанта: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2ОН), например, строфантидол.

Рис 3. Структурные формулы представителей подгруппы строфант

 

Сердечные гликозиды можно также классифицировать по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы: их можно разделить на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.

 

 

 

 

 

 

 

Лекарственное растительное сырьё, содержащее карденолиды. Подгруппа наперстянки (дигитоксин).

Дигитоксин (Digitoxinum).

Рис. 7

Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-12 часов.

1. Наперстянка пурпуровая  (Digitalis purpurea L.).

Наперстянка пурпуровая - двулетнее или редко многолетнее травянистое растение семейства норичниковых (Scrophulariaceae), до 1,5 м высоты, с коротким корневищем и мочковатыми корнями. Стебли одиночные, прямостоячие, облиственные, покрыты простыми и железистыми волосками. Листья длиной до 30 см, шириной до 15 см, широколанцетные, бархатистые, городчатые, реже пильчатые, сверху темно-зеленые, морщинистые, снизу с сильно выдающимися сетчато-расположенными жилками, густо покрытыми волосками. Цветки крупные (до 40 мм длины), трубчато-колокольчатые, собраны в густую одностороннюю кисть и имеют форму наперстка или раздутого колокольчика. Снаружи они пурпурные, внутри белые с пурпурными точками и четырьмя тычинками. Плод - овальная золотисто-волосистая коробочка с двумя створками. Семена овальные, очень мелкие (до 0,9 мм), многочисленные, бурые, морщинистые. Цветет в июне - июле, плоды созревают в июле - августе.

Государственной фармакопеей наравне с наперстянкой пурпуровой разрешена к применению наперстянка крупноцветковая (Digitalis grandiflora Mill.).

Наперстянка крупноцветковая представляет собой многолетнее травянистое растение высотой 120 см, с продолговато-ланцетными и острой верхушкой, Цвет листьев с обеих сторон имеют одинаковый зелёный цвет. Цветки длиной до 4 см, желтые, внутри с коричневыми жилками. Цветет в июне - июле.

Лекарственное сырьё – листья наперстянки (folia Digitalis) получают от описанных двух видов наперстянки – пурпурной и крупноцветковой.

Сбор и сушка сырья. Лекарственным сырьем служат листья. Уборку нужно проводить в сухую солнечную погоду, так как в темноте гликозиды быстро расщепляются. Сушат сразу же на солнце или в сушилке при температуре 50-60 °С. Срок годности сырья 2 года.

Химический состав. Надземная часть растения содержит стероидные гликозиды (дигитоксин, дигитонин, гитоксин, гитонин), а также ряд генуинных гликозидов (пурпуреагликозиды А и В), которые в процессе сушки и хранения наперстянки пурпуровой превращаются в основные (вторичные) гликозиды. Кроме того, растение содержит ряд органических кислот, сапонины, флавоноиды (лютеолин), холин и другие соединения.

В листьях содержатся: зола - 16,30%; макроэлементы (мг/г): К - 29,60, Ca - 20,60, Mn - 2,80, Fe - 1,40; микроэлементы (КБН): Мg - 0,24, Со - 0,18, Cu - 0,62, Zn - 1,41, Mo - 8,53, Cr - 0,43, Al - 0,82, Ва - 1,27, V - 0,59, Se - 1,70, N1 - 0,26, Sr - 0,38, Cd - 16,60, Pb - 0,13, Ag - 8,00. В - 51,60 мкг/r. He обнаружены Li, Au, I, Br. Концентрирует Fe, Zn, Mo, Ba, Se, Cd, Aq, особенно Cd. Может накапливать Mn, Mo, Cr.

Дигитоксин является наиболее активным гликозидом наперстянки пурпуровой. Одним из наиболее важных преимуществ дигитоксина перед другими препаратами наперстянки пурпуровой является его всегда одинаковая активность, не изменяющаяся при хранении. Вследствие этого он дозируется гравиметрически и не требует биологической стандартизации для уточнения активности.

По сравнению с другими сердечными гликозидами дигитоксин наиболее прочно связывается с альбуминами сыворотки, что наряду с медленным выведением его из организма обусловливает кумуляцию, выраженную у этого препарата в большей степени, чем у других сердечных гликозидов. Высокая способность дигитоксина к кумуляции требует тщательного контроля за его действием. 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарственные растения, содержащие карденолиды. Подгруппа строфанта (строфантин К).

Строфантин К (Strophantintim К.) Смесь сердечных гликозидов, выделенных из семян строфанта.

 

Рис. 8

Основные компоненты-К-строфантин-b ( I) и К-строфантозид (II), в к-рых агликоном является строфантидин (III).

Рис. 9

 

Растительное сырьё, содержащее строфантин К:

Строфа́нт (лат. Strophanthus) — род растений семейства Кутровые (Apocynaceae), произрастающих в Тропической Африке, Юго-Восточной и Южной Азии. Чаще всего в фармакопеи разных стран включаются семена следующих видов: строфант Комбе (Strophanthus kombe), строфант щетинистый (Strophanthus hispidus), строфант привлекательный (Strophanthus gratus) семейство кутровые (Apocinaceae).

Они представляют собой деревянистые лианы длиной около 15-20 метров, кустарники и маленькие деревья. Листья супротивные, эллиптической или яйцевидной формы с заострённой верхушкой. Цветки собраны в полузонтики. Венчик трубчатый пятилепестной. Лепестки вытянутые со шнуровидными, часто перекручивающимися концами. Плод апокарпная многолистовка, состоящая из 2горизонтально расходящихся листовок. Внутри гнезда находятся многочисленные семена, несущие на вытянутом конце крупный хохолок из волосков.

Химический состав

Семена содержат кардиотонические гликозиды (типа карденолидов), производные строфантидина. Главные из них: К-строфантозид — до 2 %, К-строфантин-β — до 0,6 %, цимарин — до 0,3 %, цимарол — 0,28 %. Кроме этого, семена содержат периплоцимарин, гельветикозид, эмицимарин, глюкогельветикозоид, гликоцимарол, жирное масло.

 

 

 

 

 

Влияние заместителей на фармакологические свойства дигитоксина и строфантина-К.

Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Дигитоксин и строфантин имеют цис-сочленение колец А/B, C/D; гликозиды имеющие цис сочленение являются наиболее биологически активными. Форма сочленения зависит от положения заместителя (H) при общем углеродном атоме (C-5), который может занимать цис- или транс-положение по отношению к ангулярной метильной группе при С-10.

-b-ориентацией лактонного  кольца 

-наличием ОН-групп у  С3, С11, С12. Введение ОН-группы в  С11, С12-положения повышает, а в  С16-положение снижает активность  сердечного гл

-основной функциональной группой является электрофильный центр в положении С-17 боковой цепи, который связывается с рецепторами кардиомиоцитов и необходим для проявления их кардиотонической активности гликозида.

Наличие альдегидной группы (-СНО) в положении С10 усиливает эффект сердечных гликозидов, ускоряет его наступление и повышает токсичность гликозидов. Поэтому действие строфантина-К наступает быстрее, чем у дигитоксина, но длительность эффекта значительно меньше.

На скорость и силу кардиотонического эффекта, степень растворимости, проницаемость через клеточные мембраны, способность связываться с белками крови, оказывает влияние характер углеводного компонента (гликона) наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды,  с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Так например кардиотропное действие дигитоксина развивается медленнее, при этом длительность эффекта (вследствие замедленной элиминации) наибольшая. Дигитоксин абсорбируется на 90-100%, Cmax достигается в течение 8-14 ч. Связывание с белками плазмы составляет 90-97%. Кардиотропное дейтсвие строфантина наблюдается уже через 5 - 10 минут после внутривенного введения и достигает максимума через 15 - 30 мин. Период полувыведения Строфантина К из плазмы крови равна в среднем 23 часа.