Дюфастон - все за и против

Случаи несовместимости  с другими лекарственными средствами неизвестны.

 

Условия отпуска  из аптек

Препарат отпускается  по рецепту.

 

Условия и сроки  хранения

Список Б. Препарат следует  хранить в сухом, недоступном  для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C. Срок годности - 5 лет.

Эффективность дюфастона в лечении угрозы прерывания ранних сроков беременности

Изучена эффективность  дюфастона в комплексной терапии угрозы прерывания ранних сроков беременности у 45 из 86 пациенток, у которых исключены инфекционные и эндокринологические факторы невынашивания. Применение дюфастона способствовало пролонгированию беременности у 95,6% обследуемых в результате коррекции иммунологических факторов невынашивания. В группе пациенток, получавших симптоматическую терапию, беременность прогрессировала только у 53,7%. Таким образом, дюфастон может быть рекомендован не только для лечения, но и для профилактики ранних потерь беременности, основной причиной которых является иммуноконфликт по механизмам отторжения плода как аллотрансплантата

Ранние потери беременности — одна из актуальных проблем современного акушерства. Показано, что у 60—65% пациенток  причины ранних потерь беременности неизвестны и наиболее вероятно относятся  к иммунологическим, при которых  происходит гибель плода по механизмам отторжения аллотрансплантата . Кроме того, в последние годы отмечается увеличение частоты данной патологии, что во многом обусловлено эффективной терапией бесплодия. Так, если в популяции частота ранних потерь беременности составляет около 7%, то в группе беременных после лечения различных форм бесплодия она достигает 25%. При этом одни и те же факторы являются причиной как бесплодия, так и самопроизвольных выкидышей. У пациенток с наружным эндометриозом превалируют иммунологические причины, а у больных с синдромом поликистозных яичников — эндокринологические, в частности гиперандрогения и дефицит прогестерона . К группе риска по невынашиванию беременности также относятся женщины, беременность (часто многоплодная) у которых наступила после успешного проведения программы ЭКО .Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями показана роль блокирующего фактора, индуцируемого прогестероном (БФИП) в иммуномодуляции беременности . В норме доля клеток в лимфоцитах периферической крови, содержащих рецепторы прогестерона, прогрессивно нарастает со сроком гестации. Вне беременности число таких клеток резко снижено. После пересадки трансплантата или переливания крови число лимфоцитов резко увеличивается, что сравнимо с нормальным течением беременности. При беременности увеличение числа рецепторов прогестерона в лимфоцитах периферической крови может быть вызвано зародышем, который выступает в роли аллоантигена. В присутствии прогестерона лимфоциты продуцируют медиаторный белок — БФИП. Дюфастон подобно эндогенному прогестерону индуцирует продукцию БФИП пропорционально вводимой дозе (в эксперименте на мышах). Доказательством данной гипотезы является тот факт, что в присутствии мефипристона (блокатор рецепторов прогестерона) и дюфастона этот эффект, т.е. продукция БФИП, подавляется .Иммунологическое действие БФИП на клеточном уровне опосредуется через влияние на синтез цитокинов в Т-хелперных (Th) лимфоцитах. При беременности повышается уровень Th2, которые стимулируют продукцию иммуноглобулинов, а синтез цитокинов Th1, которые отвечают за клеточно-опосредуемый иммунитет, снижается. В присутствии БФИП в активированных лимфоцитах вырабатывается в 8 раз больше ИЛ-10 (цитокин Th2). Увеличение продукции Th2 приводит к повышению синтеза иммуноглобулина, т.е. оказывает влияние на гуморальный иммунитет, который защищает плод от отторжения. У животных, получавших БФИП, отмечено появление новой подгруппы иммуноглобулинов — асимметричных антител, которые не могут активизировать такие эффекторные функции, как фиксация комплемента, фагоцитоз и цитотоксичность. В то же время способность связываться с антигеном у них сохраняется, и они выступают как блокирующие антитела, что предупреждает уничтожение зародыша иммунной системой. У беременных женщин отмечается прямая связь между экспрессией БФИП и количеством асимметричных молекул IgG. Соответственно при привычном аборте и вне беременности количество асимметричных антител и уровень БФИП ниже. Кроме того, в основе механизма защитного эффекта дюфастона лежит стабилизация состояния эндометрия и ослабление тонуса миометрия в результате подавления продукции простагландинов клетками эндометрия и блокирования освобождения цитокинов и других медиаторов воспаления .Цель исследования — изучить клиническую эффективность дюфастона в лечении и профилактике ранних потерь беременности.Материал и методыОбследованы 86 пациенток с ранними потерями беременности в возрасте от 24 до 34 лет (средний возраст 28,2±2,3 года). На 1 женщину в среднем приходилось 3,7±1,3 выкидыша в I триместре беременности. У всех обследуемых исключена специфическая и неспецифическая урогенитальная бактериальная и вирусная инфекции, а также эндокринологические и метаболические нарушения (надпочечниковая гиперандрогения, гипотиреоз, висцеральное ожирение), которые являются самостоятельными факторами ранних потерь беременности.Использовали стандартные клинические методы исследования, которые включали изучение соматического и репродуктивного анамнеза, оценку данных объективного осмотра пациентки: определение морфотипа, индекса массы тела, коэффициента объем талии/объем бедер, характера оволосения и т.д. Эхографию проводили аппаратом Aloca SSD-650 с частотой датчиков 5 и 7 МГц при первичном осмотре и в процессе лечения.У всех обследуемых беременность протекала с явлениями угрозы прерывания с ранних сроков, что клинически проявлялось болевым синдромом различной интенсивности, а у 34 пациенток незначительными кровяными выделениями. Объективными критериями явились данные эхографии, которая показывала гипертонус миометрия, признаки отслойки хориона. В 1-й группе 45 пациенткам, помимо традиционной терапии угрозы прерывания ранних сроков беременности (лечебно-охранительный режим, спазмолитики, седативные препараты, токоферола ацетат), назначали дюфастон (фирма «Солвей Фарма») по 20—50 мг/сут, постепенно снижая дозу препарата к 14—16 нед гестации, когда завершается формирование фетоплацентарного комплекса — важной эндокринной системы, обеспечивающей нормальное течение гестации. Однако большинство женщин в связи с продолжающимися клиническими проявлениями угрозы выкидыша (болевой синдром) принимали препарат до 18—20 нед беременности с положительными результатами, обусловленными на данном этапе гестации миорелаксирующим эффектом дюфастона.При продолжающихся кровяных выделениях увеличивали дозу дюфастона до 40—50 мг/cут (15 беременных) с положительными результатами, поэтому дополнительного назначения эстрогенных препаратов, которые ранее использовались у пациенток с начавшимся выкидышем, не потребовалось. При достижении положительных результатов, которые оценивали по данным клинического и эхографического исследований, дозу дюфастона снижали до 20 мг/сут. Во 2-й группе 41 пациентке проводили только симптоматическую терапию без применения дюфастона.Результаты и обсуждениеВ результате лечения беременность прогрессировала у 43 (95,6%) пациенток 1-й группы, получавших дюфастон, и у 22 (53,7%) обследуемых 2-й группы (без дюфастона), различия статистически достоверны (p>0,01). В течение многих лет для лечения угрозы прерывания беременности ранних сроков использовались прогестагены или стимуляторы их синтеза (чХГ), необходимые для нормального процесса имплантации. Кроме того, прогестерон дает миорелаксирующий эффект, что препятствует отторжению хориона. Применяемый ранее с этой целью туринал, являющийся производным норстероидов, которые обладают андрогенным свойством, вызывал признаки вирилизации у матери и плодов женского пола. Дюфастон (дидрогестерон), наиболее близкий по своей структуре к натуральному прогестерону, не обладает андрогенными и глюкокортикоидными свойствами, отмеченными у производных 19-норстероидов. Все эти качества препарата делают его безопасным для беременной и плода. Дюфастон успешно применяется в течение многих лет для лечения ранних потерь беременности различного генеза. Более 7 млн родившихся детей от матерей, получавших дюфастон во время беременности, не имеют каких-либо отклонений в физическом и психическом развитии . Можно полагать, что стимуляция рецепторов прогестерона в лимфоцитах периферической крови дюфастоном индуцирует синтез БФИП, который способствует снижению продукции цитокинов Th1, что показано в экспериментальных  и клинических исследованиях. Это приводит к подавлению активности естественных киллерных клеток и обеспечивает нормальный исход беременности в результате снижения продукции компонентов клеточного иммунитета и активации гуморального иммунитета, защищающего плод от гибели по механизму отторжения аллотрансплантата. Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность дюфастона в лечении угрозы самопроизвольного выкидыша I триместра гестации у больных с ранними потерями беременности. Препарат хорошо переносится, не дает тератогенных эффектов. Патогенетическая обоснованность его применения как гормонального протектора беременности, так и иммунокорректора, защищающего плод от отторжения, диктует необходимость использования дюфастона не только с лечебной, но и с профилактической целью. Подобная терапия способствует нормальному течению гестации как у женщин с привычными потерями беременности, так и у пациенток с наружным эндометриозом, синдромом поликистозных яичников и другими причинами бесплодия после произведенной лапароскопии, которая способствовала наступлению желанной беременности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Применение препарата "Дюфастон" в период после переноса эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения

Проблема невынашивания беременности является актуальной в современном акушерстве. Частота этой патологии в популяции колеблется от 10% до 20-25%, а в группе беременных после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) достигает 30% . Поскольку одной из основных причин невынашивания в 1 триместре беременности после ЭКО является недостаточность желтого тела, обусловленная длительной десенситизацией гипофиза, пониженной выработкой прогестерона зернистыми клетками, а также аспирацией части их во время пункции фолликулов, целесообразность назначения препаратов прогестерона после переноса эмбрионов не вызывает сомнения .

Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени  готовности эндометрия к имплантации  с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно»). Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Обнаружено, что в циклах индуцируемой овуляции нередко происходит асинхронное  по отношению к овуляции созревание эндометриальных желез и стромы . В циклах стимуляции в рамках программы ЭКО и ПЭ Bourgain и соавторы обнаружили своевременное созревание эндометрия только у 50% пациенток.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты некоторых последних исследований с очевидностью свидетельствуют об иммунологической роли прогестерона и дидрогестерона в поддержании беременности, осуществляемой ими посредством стимулирования продукции блокирующего фактора, индуцируемого прогестероном (БФИП) .

Общепризнано, что для нормального  исхода беременности иммунная система  женщины должна распознать ее. При  нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови  присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие  рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых полагает, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора .

Профессору Сикерес-Барто удалось показать, что дидрогестерон, подобно прогестерону, индуцирует продукцию БФИП в лимфоцитах беременных женщин, при этом эффект пропорционален принятой дозе лекарства. При этом БФИП оказывает влияние на баланс цитокинов, в результате чего продукция цитокинов Th1 снижается. Это, в свою очередь, ведет к снижению активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и обеспечивает нормальный исход беременности. При блокаде рецепторов прогестерона БФИП не вырабатывается и, как следствие, увеличивается концентрация цитокинов Th1 (Т-хелперов). Это способствует повышению активности ЕКК и абортам. С другой стороны, при наличии свободных рецепторов прогестерона и нормальной выработке БФИП нейтрализация эффекта БФИП антителами также ведет к преобладанию цитокинов Th1, усилению клеточного иммунного ответа и повышению активности ЕКК, что также способствует абортам .

Исходя из вышесказанного поддержка  второй фазы препаратами прогестерона (масляный раствор прогестерона, Дофастон и т.д.), по мнению многих авторов, должна быть рутинной процедурой, поскольку увеличивает процент имплантации при проведении программы ЭКО и ПЭ.

Предполагается, что лекарственные  средства, применяемые для поддержания  второй фазы, должны характеризоваться  высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью.

Прогестерон в кристаллической  форме не абсорбируется при пероральном введении. Его применение требует, ввиду короткого периода полураспада, введения ежедневно масляных внутримышечных инъекций. Однако в связи с тем, что длительное применение инъекций масляного раствора прогестерона сопряжено с дискомфортом и риском развития известных осложнений в виде образования олеом и постинъекционных абсцессов, на повестку дня встал вопрос о возможности применения в программах вспомогательной репродукции неинъекционых аналогов прогестерона .

При применении микронизированного прогестерона для того, чтобы вызвать достаточные секреторные изменения в эндометрии, суточная доза препарата должна составлять в среднем 600 мг в сутки. В таком случае в кишечнике и печени образуются значительные количества промежуточных метаболитов, которые могут оказывать побочное действие в виде седации. Более предпочтительным путем применения микронизированного прогестерона в стимулируемых циклах является интравагинальное его введение. Данная форма введения не всегда удобна и приемлема для пациенток.

Другой группой прогестагенов, которые могут быть использованы для поддержки лютеиновой фазы у пациенток, подвергшихся лечению бесплодия методом ЭКО, являются ретропрогестероны. В наиболее часто применяемом ретропрогестероне - дидрогестероне (Дюфастон) метильная групппа в позиции 10 расположена в позиции a (а в прогестероне - в позиции b), водород при углероде 9 находится в позиции b, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20-30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Таким образом, Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой афинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.

В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства прогестагенов.

Преимуществами химической структуры  дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

В отличие от других синтетических  прогестагенов Дюфастон:

• не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови; 
• не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола;
• также не вызывает метаболических эффектов, например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы;
• не влияет на активность гипофизарно-яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Дюфастон хорошо всасывается после введения внутрь. Основным метаболитом является 20a-дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагеновой активностью.

Belaisch-Allart с соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффекты препарата Дюфастон (125 переносов эмбрионов) и плацебо (133 переноса эмбрионов). Частота достижения беременности составила 21,6% при применении Дюфастона и 15% при применении плацебо. Однако поскольку данные не были достоверны из-за малого числа пациенток, можно рассматривать их, как тенденцию к увеличению эффективности программы ЭКО и ПЭ на фоне приема препарата Дюфастон. Для получения достоверных данных группа пациенток должна составлять, как минимум, 1500 женщин.

Высокая безопасность Дюфастона, подтвержденная многолетним опытом его применения, особенно отсутствие тератогенного действия, позволяет уверенно применять препарат в качестве гормональной поддержки в период после переноса эмбрионов в рамках программы ЭКО и ПЭ. Кроме того, по сравнению с микронизированным прогестероном дидрогестерон не обладает седативным действием.

Дюфастон является оптическим изомером прогестерона и благодаря изменению конфигурации молекулы легко абсорбируется при пероральном введении. Его применение не сопровождается ни андрогенным, ни антиандрогенным эффектом на плод, а также на процесс дифференцировки пола. Метаболизм данного препарата не приводит к отрицательному воздействию на желудочно-кишечный тракт, поэтому обоснована возможность более длительного его применения при беременности (до 20 нед).

Назначается Дюфастон со дня трансвагинальной пункции яичников или со дня переноса эмбрионов в дозе 30-60 мг в сутки до 12 недель беременности. По показаниям (при угрозе прерывания беременности) возможно применение Дюфастона до 20 недель беременности.

В случае отсутствия риска развития синдрома гиперстимуляции яичников возможно параллельное применение препаратов хорионического гонадотропина по следующей схеме: в день переноса эмбрионов 5 тыс. ед., а далее по 1,5 тыс. ед. на 3-й, 6-й и 10-й дни после переноса эмбрионов.

Таким образом, препарат Дюфастон обеспечивает адекватную подготовку эндометрия для успешной имплантации эмбриона и гормональную поддержку беременности в I триместре при снижении или отсутствии его эндогенного синтеза.

 

 

 

 

 

Отрицательные стороны Дюфастона

В последнее время в  Интернете появились отрицательные  отзывы о дюфастоне, в основном о его неблагоприятном воздействии на плод. Интересно, что такие высказывания идут не от акушеров-гинекологов, а от непрофессионалов, то есть это высказывания, которые ничем не подтверждены.

Открытое письмо ведущих акушеров-гинекологов России предоставлено для печати представительством компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ» в Украине в связи с тем, что в Украине, как и в России, отмечены случаи предоставления неправдивой и не подтвержденной доказательствами информации, ставящей под сомнение безопасность применения препарата Дуфастон® у беременных, а также компетентность органов здравоохранения и фармакологических комитетов более чем 90 стран, в которых зарегистрирован этот препарат.

ОТКРЫТОЕ  ПИСЬМО АКУШЕРАМ-ГИНЕКОЛОГАМ РОССИИ

Уважаемые коллеги!

В последнее время участились случаи крайне некорректных и ничем  не обоснованных высказываний, подвергающих сомнению безопасность препарата Дуфастон^®. Некоторые «специалисты» с высоких трибун заявляют о том, что Дуфастон^® нельзя назначать во время беременности. Представляемые во время подобных выступлений данные не имеют под собой оснований, а ни один из приводимых фактов неблагоприятных исходов применения Дуфастона не был официально зарегистрирован. Более того, подобные заявления не соответствуют официальной инструкции по применению, одобренной Министерством здравоохранения и социального развития РФ.Данная ситуация вызывает беспокойство, так как одностороннее и некорректное представление информации о правильных подходах к применению гестагенов попросту дезинформирует врачей, зачастую препятствуя назначению адекватной терапии. Вот почему в настоящий момент возникла острая необходимость в открытом прояснении вопросов, возникающих вокруг назначения гестагенов при патологии беременности.Уже более 15 лет Дуфастон^® официально зарегистрирован в России (с 1991 г.) и широко применяется по различным показаниям, связанным с дефицитом эндогенного прогестерона, в том числе и для лечения невынашивания беременности (угрожающего и привычного выкидыша). За этот весьма длительный период применения препарата Дуфастон^® не было зарегистрировано никаких отрицательных эффектов, которые могли бы оказывать негативное влияние на здоровье матери или плода.