Диуретические средства

Лекция №32.  Диуретические средства. Фармация. 2010-2011 г.

ЛЕКЦИЯ №32.  ДИУРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

1.Основные  процессы мочеобразования.

2. Общая характеристика  и классификация диуретиков.

3. Характеристика препаратов  отдельных групп.

 

Мочегонными средствами, или диуретиками, называют вещества, которые усиливают образование и выделение из организма мочи, уменьшая содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма (от греческого diuretikos - мочегонный).

В почках находится около 1 млн нефронов, в которых происходят фильтрация, реабсорбция и секреция.

В сосудистых клубочках фильтруется плазма крови через мембраны капилляров и капсулы нефрона со скоростью 120 мл/мин. Через поры мембраны проходит почти вся плазма крови, за исключением белков с большой молекулярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.

В проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% ультрафильтрата – возвращаются в кровь Na⁺, K⁺, Ca⁺², (70%), Mg⁺² (20-25%), HCO₃^-,  фосфаты (80%), аминокислоты, глюкоза, витамины, по осмотическому градиенту всасывается вода. Первичная моча в конечном отделе проксимальных канальцев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотический интерстициальной жидкости и плазмы крови. В среднем сегменте проксимальных канальцев расположены  системы секреции органических кислот (мочевая, n-аминогиппуровая, мочегонные средства, антибиотики группы β-лактамов). В начальном и среднем сегментах секретируется органические основания (креатин, холин, новокаинамид). В механизмах секреции участвуют белки-транспортеры органических анионов.

В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.

В тонком сегменте восходящего колена петли происходит реабсорбция Na⁺, Cl^- и мочевины.

В толстом сегменте восходящего колена петли реабсорбируются Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca⁺² (20%) и Mg⁺² (70-75%). Первичная моча – сначала изоосмотическая, а затем по мере продвижения по восходящему колену и всасывания ионов, приобретает гипоосмотический характер. При этом интерстициальная жидкость мозгового слоя становится гиперосмотической, что необходимо для реабсорбции воды в нисходящем колене. Всего в петле нефрона реабсорбируется 25% первичной мочи.

В дистальных извитых канальцах реабсорбируются Na⁺, Ca⁺² и Cl^- без поступления воды в кровь, происходит секреция K⁺ и H⁺. Первичная моча сохраняет гипоосмотичность, возникшую в восходящем колене петли.

В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцев участвуют  гормоны:

- минералокортикоид альдостерон  повышает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию K⁺ и H⁺;

-паратиреоидин увеличивает  реабсорбцию Ca⁺² через каналы апикальной мембраны и обмен Na⁺/ Ca⁺² в базолатеральной мембране.

В собирательных трубочках под влиянием вазопрессина (антидиуретический гормон) реабсорбируется вода в гиперосмотическую среду мозгового слоя почки, продолжаются зависимые от альдостерона реабсорбция Na⁺, секреция K⁺ и H⁺, всасывается Mg⁺² (5%). Моча становится гиперосмотической.

Образование мочи регулирует канальцево-клубочковая обратная связь.

При увеличении концентрации NaCl в первичной моче раздражаются рецепторы плотного пятна, что стимулирует секрецию аденозина. Этот медиатор, суживая приносящую артериолу клубочков, ограничивает фильтрацию.

В нефроцитах различают  следующие мембраны:

-апикальная (люменальная)  мембрана – обращена в просвет канальцев к первичной моче;

-базальная мембрана  – обращена к интерстициальной  жидкости;

-латеральные мембраны  – создают межклеточные щели.

Основные процессы образования  мочи: фильтрация, канальцевая реабсорбция  и секреция. Происходят они в структурной и функциональной единице - нефроне. Он и является основной точкой приложения диуретиков.

Фильтрация - это пассивная диффузия плазмы через мембраны сосудистого клубочка. Из капсулы нефрона через мембраны фильтруется вся плазма, за исключением белков с большой молекулярной массой.

Канальцевая реабсорбция - протекает по принципу активного транспорта. Активной реабсорбции подвергаются Na⁺ и Сl^-, вода реабсорбируется пассивно.

Секреция - веществ почечными канальцами также является активным процессом. Так экскретируются органические кислоты, органические основания, ионы калия, аммония.

Регуляция процесса мочеобразования  осуществляется нейрогуморально. Гипофиз (задняя доля) продуцирует вазопресин, который модулирует реабсорбцию воды. В коре надпочечников вырабатываются минералокортикоиды. Они влияют на выделение электролитов. Альдостерон способствует реабсорбции Na⁺  и повышает секрецию К⁺.

Исходя из принципов  мочеобразования можно выделить две группы диуретиков:

1. Влияющие  непосредственно на процесс мочеобразования.

2. Влияющие  на гормональную регуляцию мочеобразования.

При воздействии на почку,  повышение диуреза в основном осуществляется за счет уменьшения реабсорбции (т.к. большинство (99%) первичной мочи всасывается обратно). Реабсорбцию можно уменьшить путем повышения осмотического давления в просвете канальцев или путем угнетения функции канальцев.

 

2. Общая характеристика  и классификация диуретиков.

Современные диуретические  средства делят в основном на 3 группы:

а) салуретики;

б) калийсберегающие;

в) осмотические.

По механизму действия мочегонные средства разделяют на почечные и внепочечные.

В основе механизма действия почечных мочегонных лежит их способность  ослаблять обратное всасывание в канальцах почек солей и других электролитов, в результате чего усиливается выделение их с мочой, а вместе с выведением солей усиливается и выведение мочи. К группе почечных мочегонных относятся:

А. Салуретики:

1) ртутные диуретики  (меркузал, промеран), блокирующие ферментные системы почек, обеспечивающие процессы реабсорбции (в настоящее время не применяются);

2) производные  пурина (темисал, теофиллин, эуфиллин  и др.), которые ослабляют реабсорбцию в канальцах ионов натрия и хлора и усиливают выделение с мочой натрия хлорида и воды;

3) производные  бензотиадиазина (хлортиазид, дихлортиазид, циколометиазид) - уменьшают реабсорбцию в канальцах ионов натрия, калия, бикарбонатов и усиливают выведение из организма  натрия, хлора и воды.

4) ингибиторы  карбоангидразы (диакарб) - угнетают фермент карбоангидразу в почках, в результате чего уменьшается реабсорбция в канальцах ионов натрия, калия и бикарбонатов и усиливается выделение с мочой этих ионов и воды;

5) производные  кислот (фуросемид) угнетают реабсорбцию ионов натрия, калия и хлора.

6) растительного  происхождения (плод можжевельника, плоды петрушки, почки березовые, лист толокнянки и др.).

Б) Калийсберегающие диуретики

1) Антагонисты  альдостерона (спиронолактон) блокирует действие гормона коры надпочечников - минералокортикостероида альдостерона, стимулирующего реабсорбцию ионов натрия в канальцах, в связи с чем усиливается выделение с мочой ионов натрия и воды.

К мочегонным средствам, действующим вне почек (внепочечные), относятся:

1) соли щелочных металлов (ацетат калия, нитрат калия, ацетат натрия), повышающие осмотическое давление крови, уменьшающие реабсорбцию натрия в канальцах и усиливающие выведение воды с мочой;

2) сахара (маннит), повышают осмотическое давление крови, увеличивает выделение свободной воды;

3) кислотообразующие (аммония  хлорид), которые в организме распадаются с образованием мочевины, проявляющей мочегонное действие, избытка ионов хлора и возникновением ацидоза. В процессе компенсации ацидоза почками из организма выводятся ионы хлора, натрия и вода.

В лечебной практике мочегонные применяют  с целью выведения из организма излишней жидкости при заболеваниях сердца, почек и печени, сопровождающихся застойными явлениями, отеками, накоплением излишней жидкости в полостях тела (асцит, гидроторакс, гидроперикардит).

Мочегонные способствуют выведению  из организма шлаков обмена веществ, токсинов и нередко применяются при интоксикациях, отравлениях.

Далеко не все лекарственные  препараты, увеличивающие диурез, относятся  к группе мочегонных средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной артерии (вазодилятаторы). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности. Мочегонно могут действовать гипертонические растворы натрия хлорида, глюкозы, кальция хлорида, эфирные масла, кофеин, камфора, скипидар, каломель, сульфаниламиды.

Нередко многие из этих препаратов комбинируют  с диуретиками для усиления их действия.

3. Характеристика  препаратов отдельных групп.

Ртутные диуретики. (Запрещены к применению !)

Диуретическое действие ртутных диуретиков объясняется способностью блокировать  ферменты почек, обеспечивающие транспорт электролитов; в первую очередь блокируются сульфгидрильные группы сукцинатдегидрогеназ и образуются неактивные меркаптиды. Угнетение реабсорбции в проксимальных канальцах ведет к значительному увеличению выведения иона натрия, при этом еще больше увеличивается выделение хлора; возрастает также выведение калия; резко усиливается диурез.

Меркузал - Mercusalum.

Раствор (10%) мононатриевой соли соединения ангидро- формы карбоксиметилового эфира 2 - метокси-3 ртутьоксипропиламида салициловой кислоты с 5,5 диэтилбарбитуровой кислотой.

Бесцветная или почти бесцветная прозрачная жидкость щелочной реакции. Содержит около 4% ртути.

Некоторую роль в диуретическом  действии меркузала играет понижение  гидрофильности тканей, а также влияние  на нервные аппараты почек.

Диуретический эффект начинается через 2 - 3 часа, достигает максимума через 4 - 6 часов и продолжается в течение 24 и более часов. Вводят 1 раз в сутки, но при отсутствии эффекта можно применить повторно через 24 часа. Вводят только внутримышечно. Выпускают в ампулах, содержащие 1 мл препарата. Противопоказания - острые и хронические нефриты, гломерулонефриты, истощение, поносы. Дозы: лошадям 3-10 мл; крупному рогатому скоту 3-8 мл; собакам 0,5-2 мл; лисицам 0,2-0,5 мл.

Промеран - Promeranum.

Белый кристаллический блестящий  порошок или белые кристаллы. Мало растворим в воде. Содержит 54,6 % ртути. Принимают внутрь в таблетках.

Эффект начинает проявляться на второй день, достигает максимума  на 3 - 4 день и продолжается несколько дней. Выпускают в таблетках по 0,0183 г (18,3 мг).

Ингибиторы карбоангидразы

В основе диуретического действия лежит  способность угнетать активность карбоангидразы, которая участвует  в процессе гидратации и дегидратации угольной кислоты. Снижают реабсорбцию гидрокарбоната натрия и секрецию ионов водорода в проксимальных канальцах и увеличивают выведение с мочой гидрокарбоната и фосфатов. Уменьшают секрецию водянистой жидкости глаза; ими широко пользуются для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Диакарб - Diacarbum.

Белый кристаллический порошок. Плохо  растворимый в воде.

Выпускают в порошке, таблетки по 0,25 г.

Выделение ионов калия под его влиянием увеличивается. Увеличение выделения хлора не происходит. В связи с усилением выделения из организма бикарбоната уменьшается щелочной резерв крови; может развиться ацидоз. Диакарб можно применять при эпилепсии (редкие абсансы), уменьшается образование спинномозговой жидкости. Блокирует карбоангидразу ресничного тела и эффективно снижает внутриглазное давление (в основном за счет снижения секреции водянистой влаги) у больных глаукомой (открытоугольная форма). Не применяют при уремии, сахарном диабете, острых заболеваниях печени и почек, при ацидозе. Дозы: лошадям 1,5-2 г;  собакам 0,1-0,25 г; кошкам 0,04-0,06 г.

Дорзоламид – Dorzolmidum.

По структуре схож с диакарбом  и гидрохлортиазидом. Блокирует  карбоангидразу и эффективно снижает внутриглазное давление (в основном за счет снижения секреции водянистой влаги) у больных глаукомой (открытоугольная форма) при местном применении в виде глазных капель. Выпускают 2% раствор по 5,0 мл.

Производные пурина

Диурез под их влиянием происходит в результате расширения сосудов почек, увеличения скорости кровотока в них, увеличения количества функционирующих клубочков, усиления фильтрации в клубочках и уменьшения процессов реабсорбции в канальцах.

Темисал - Themisalum.

Белый порошок сладковато-соленого вкуса. Содержит 45% алкалоида теобромина. Легко растворим в воде. Выпускают в порошке.

Теофиллин - Theophyllinum.

Белый кристаллический  порошок, мало растворимый в холодной воде.

Выпускают в порошке  и таблетках. Умеренно стимулирует  ЦНС, расширяет сосуды сердца, почек, головного мозга, расслабляет мускулатуру бронхов. Дозы: лошадям и крупному рогатому скоту 2-4 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,5-1 г; собакам 0,2-0,4 г  2-3 раза в день.