Целиакия

ЦЕЛИАКИЯ – хроническое  генетически детерминированное

заболевание, характеризующееся  стойкой непереносимостью

глютена с развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки

и связанного с ней синдрома мальабсорбци. Синонимами

термина «целиакия» являются: болезнь Джи-Гертера-

Гейбнерга, кишечный инфантилизм, глютеновая энтеропатия,

нетропическая спру, идиопатическая стеаторея.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ:

Традиционно целиакия считается в России одним из редких

заболеваний с частотой встречаемости 1 случай на 5 – 10 тыс.

детей. Данные о частоте  целиакии у взрослых в литературе

отсутствуют. Точное распространение  заболевания в

различных странах ещё  не установлено. В 50-60-х годах

частота целиакии, по данным различных исследователей,

варьировала от 1:3000 до 1:6500 населения. Успехи

иммунологии изменили представления  о распространенности.

Целиакия встречается в 10-20 раз чаще, а в группах риска -

в сотни раз чаще, чем  в общей популяции. Среди

ближайших родственников  больного частота заболевания

составляет от 2 до 12%. По данным зарубежных

исследователей целиакия встречается в популяции 1: 3000 и

даже 1: 1000, а среди групп  риска 1:300 и даже 1:100.

Недавние скрининговые исследования, использующие в

качестве диагностических  маркеров определение антител,

показали, что частота  выявления целиакии в ряде стран, в

частности в Швеции и Англии, составляет 0,5 – 1,0% населения.

Эти исследования показывают, что истинная

распространенность целиакии может быть выявлена только при

массовом обследовании детского и взрослого населения.

Наиболее редко целиакия встречается в Африке, Китае и

Японии, где традиционно  в пищу используется рис.

В России частота целиакии, возможно, приближается к

общеевропейским значениям. Из больных почти 80%

составляют женщины.

По данным гастроэнтерологической службы г. Челябинска

частота целиакии 1: 6000. Ежегодно в городе вновь выявляется

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ:

Установлено, что при целиакии имеется непереносимость

глютена – белка клейковины злаков (пшеницы, ржи, ячменя и

овса). Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой

кишки оказывает глиадин – один из основных компонентов

глютена. Глиадин введенный в питание детей с целиакией в

стадии ремиссии в течение 3 – 4 дней после его назначения

вызывает повреждение  слизистой оболочки тонкой кишки  с

развитием атрофии, угнетением активности ферментов

пристеночного пищеварения  и повышением ее проницаемости

для крупных молекул. Эти  изменения происходят только в

слизистой оболочке больных  целиакией; на слизистую оболочку

здоровых лиц глиадин воздействие не оказывает. Патогенез

заболевания до конца не выяснен. Существует 4 основных

теории патогенеза целиакии:

1. Генетически детерминированная  особенность ферментов

щеточной каемки, в частности  дипептидаз, неспособных

расщепить глиадин с последующим прямым повреждающим

действием глиадина или продуктов его неполного расщепления

на эпителий (дипептидазная или токсическая теория). Однако

в ряде работ показано, что  активность некоторых пептидаз

тощей кишки при целиакии в фазе ремиссии существенно не

отличается от таковой  у здоровых людей, что говорит

против первопричины этой гипотезы. Противоречивые данные

исследований не позволяют  сделать окончательное заключение

о роли дипептидазной недостаточности в патогенезе целиакии.

2. Сенсибилизация слизистой  оболочки к глиадину, когда

эпителий становится мишенью  аутоиммунного процесса

(иммунологическая  теория). По этой теории процесс

заболевания рассматривается  как врожденная склонность к

дефектной иммунологической реакции в отношении глиадина,

гигантская молекула которого действует как своеобразный

антиген. Это подтверждается обнаружением антител к

глютену во фракции Jg G сыворотки крови. Их титр

возрастает в период обострения заболевания. Тест на

определение антител к  глиадину чувствителен для выявления

асимптомных больных среди родственников детей с

целиакией. Атопическая реакция исключается, так как при__

целиакии не выявляются соответствующие Jg Е. Обсуждая

иммунологическую теорию патогенеза целиакии, важно

определить, первичны ли выявленные иммунные сдвиги

или они являются следствием повреждения слизистой

оболочки. Однако, все иммунные реакции не являются

специфическими для целиакии и могут наблюдаться при

других заболеваниях, характеризующихся  поражением тонкой

кишки, и быть проявлением  воспалительного процесса.

Скорее всего, выявленные сдвиги отражают лишь механизм

повреждений слизистой оболочки и стимуляции иммунного

ответа.

3. Врожденные особенности  рецепторного аппарата

эпителиоцитов, способствующие повреждению эпителия

(рецепторная  теория). Глиадин связывается с аномальными

рецепторами и вызывает повреждение  клеток. Рецепторные

механизмы, без сомнения, принимают участие в формировании

некоторых симптомов целиакии. В частности, с этих позиций

можно объяснить немедленное  усиление моторики при даче

пациенту муки, смешанной  с бариевой кашицей, в ходе

рентгенологического исследования.

4. Особенности рецепторного  аппарата эпителиоцита,

обусловленные некоторыми вирусами (вирусная теория). При

целиакии имеют место повышенные титры антител к

аденовирусам типа 12 в  крови, которые снижаются на фоне

аглиадиновой диеты по мере улучшения состояния больного.

Однако, уровень антител  в крови снижается на фоне

аглиадиновой диеты без какого-либо специфического лечения.

Возможна, наконец, комбинация перечисленных

особенностей.

Новые гипотезы появились  на стыке рецепторной и

иммунологической теорий. Как известно, важное значение в

развитии целиакии имеют генетические факторы.

Предрасположенность к глютеновой болезни передается по

наследству; тип передачи, вероятно, аутосомно-доминантный

с неполной пенетрантностью. В среднем 14% родителей

пациентов с целиакией сами страдают целиакией в скрытой

форме. Установлена связь  между целиакией и некоторыми

антигенами HLA системы 2 класса. У пациентов с целиакией,

как и при других заболеваниях с аутоиммунным компонентом

патогенеза, наиболее часто  встречаются гаплотипы системы

HLA: DR3, DR7, DQW2. Специфический  гетеродимер HLA-DQ

найден у 95% больных целиакией. Таким образом, при

целиакии существует генетически передающаяся поломка

иммунного ответа организма  на введение в пищу злаков.

При неблагоприятных условиях в силу особенностей

иммунного статуса у детей  может развиться

симптомокомплекс целиакии. Однако не все пациенты с

целиакией обладают одним из указанных гаплотипов, это

говорит либо о наличии  неизвестного пока гаплотипа, либо

о гетерогенности целиакии, либо о недостоверности

предложенной гипотезы.

Несмотря на многочисленные исследования, механизм,

при посредстве которого глютен повреждает слизистую

оболочку тонкой кишки, ещё  не полностью выяснен.

Основную схему можно  представить следующим образом:

В начале заболевания глютен связывается со

специфическими рецепторами  эпителиоцитов,

детерминированными HLA-системой и / или поврежденными

вирусами. В ответ на действие глютена в процесс активно

вовлекается лимфоидная ткань  кишечника – в собственной

пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа

лимфоидных и плазматических клеток, вырабатывающих

антиглиадиновые антитела (АГА). Образующиеся лимфокины

и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На

повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает

атрофией и инфильтрацией  иммунокомпетентными клетками. В

результате поражения  слизистой оболочки тонкого

кишечника (атрофический еюнит) возникает дефицит

ферментов, участвующих в  расщеплении пищевых

ингредиентов. То есть, вследствие воспалительно-

атрофического процесса в  слизистой оболочке наступает

универсальное нарушение  процессов пристеночного

пищеварения и всасывания, что ведет к формированию

типичного синдрома мальабсорбции и нарушению всех

видов обмена веществ - белкового, жирового, углеводного,

энергетического, витаминного, формирование

микроэлементозов. Накопление продуктов неполного распада

ведет к изменению pH химуса в кислую сторону, что

вызывает нарушение транспорта воды, электролитов и

белка, усиленное их выведение  из сосудистого русла (по

типу экссудативной энтеропатии). Внутрикишечный рост

микробной флоры на фоне накопления продуктов пищевого

распада (белка, углеводов) и  их застоя вызывает ещё

большее увеличение секреции воды и электролитов.

Недостаточное всасывание жирных кислот пищи и желчных

кислот также ведет  к усилению кишечной секреции, причём

жирные кислоты вызывают диарею непосредственно,

усиливая перистальтику  кишечника. Эти механизмы и

формируют полифекалию. Нарушение всасывания и потеря

белка, электролитов, минеральных  веществ, витаминов

способствуют развитию дистрофии, анемии, рахитоподобных

состояний, полигиповитаминозов. Так при целиакии имеется

нарушение всех видов обмена веществ:

- белкового, о чём свидетельствует  выраженная

гипоальбуминемия, дисбаланс свободных аминокислот за

счёт снижения незаменимых  аминокислот, вторичный

синдром экссудативной энтеропатии;

- липидного обмена: повышена  экскреция жира с калом,

снижение в сыворотке  общих липидов, холестерина,

дисбаланс жирных кислот;

- углеводного обмена: снижение  сахара, вторичная лактазная

недостаточность;

- минерального обмена: снижение  Fe, Ca, P, Zn в крови;

В остром периоде: дисбактериоз кишечника,

обусловленный дефицитом  бифидобактерий и наличием

условно-патогенной флоры: протея, дрожжеподобных грибов

рода Candida, стафилококков и др.;

Повреждение слизистой оболочки 12-перстной кишки,

являющейся эндокринным  органом, вызывает торможение

соматомедийной системы с дальнейшим подавлением секре-

ции гастрина, глюкагона, холецистокинина, вазоактивного

интестинального пептида, панкреатического пептида,

желудочно-кишечного тракта. В частности, при секретиновой

недостаточности повышается давление в 12-перстной кишке

и панкреатических протоках и угнетается секреция

панкреатического сока, что  является риском развития

панкреатита. Повышение секреции соматостатина, как

результат торможения соматомедийной системы,

способствует развитию недостаточности  поджелудочной

железы.

Изменение соотношения концентрации гастрина и

соматостатина приводит к нарушению расщепления

пищевых ингредиентов, снижению всасывания триглицеридов,

аминокислот, электролитов, в результате формируются

патологические трофические  механизмы задержки роста.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ  АНАТОМИЯ:

Морфологическим субстратом целиакии является

атрофический еюнит: в остром периоде выявляются

атрофические изменения  слизистой оболочки в виде

сглаженности и полного  исчезновения ворсин. При

тотальной атрофии слизистая  оболочка плоская, иногда её

поверхность усеяна кратерами (отверстия крипт), редко она

выглядит изборожденной (субтотальная атрофия).

Микроскопически ворсины  выглядят небольшими, низкими,

широкими, деформированными или же вообще отсутствуют;

крипты глубокие и закрученные. Наблюдается увеличенная

митотическая активность на дне крипт, быстрое созревание

ворсинок и снижение жизнеспособности эпителиальных

клеток, которые выглядят плоскими и неправильными.

Наличие глубоких крипт (увеличение глубины крипт более чем в

3 раза) и повышенная митотическая  активность,

свидетельствующие о гиперплазии  генеративного отдела,

являются основанием для  установления гиперрегенеративной

атрофии. Снижено число бокаловидных клеток, они

локализуются преимущественно  в области крипт, в то время

как в норме эти клетки равномерно распределяются по всей

поверхности эпителиального пласта. Характерна

межэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация. Собственная

пластинка слизистой утолщена, инфильтрирована

мононуклеарными клетками (гистиоциты, плазмоциты).

При исключении глиадина из диеты происходит репарация

слизистой оболочки тощей  кишки в среднем через 2

месяца, одновременно исчезают и симптомы целиакии.

Имеются сведения о достаточно быстром повреждении

слизистой оболочки тонкой кишки при введении в питание

злаковых продуктов: через 2,5 ч снижается высота ворсинок,

увеличивается число межэпителиальных лимфоцитов,

нарушается структура  микроворсинок, однако появление

первичных клинических симптомов  заболевания происходит

через 3-8 недель от момента  поступления с пищей

глиадинсодержащих ингредиентов.

В фазе ремиссии (при соблюдении безглютеновой диеты)

слизистая оболочка кишки  у детей восстанавливается в

продолжение 1-2 лет, в то время  как у взрослых

восстановление отмечается только отчасти.

Выраженность клинических  симптомов, степень морфологи-

ческих изменений слизистой оболочки кишечника находятся

в прямой зависимости от количества глиадина в пище.