Автор работы: Пользователь скрыл имя, 09 Апреля 2013 в 18:28, реферат
Апопто́з (греч. απόπτωσις — опадание листьев) — программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.
Введение
1 История исследования 4 стр.
2 Фазы апоптоза 5 стр.
2.1 Сигнальная фаза 5 стр.
2.1.1 Рецептор-зависимый сигнальный путь 5 стр.
2.1.2 Митохондриальный сигнальный путь 6 стр.
2.1.3 Другие пути индукции апоптоза 7 стр.
2.2 Эффекторная фаза 7 стр.
2.2.1 Каспазный каскад 7 стр.
2.2.2 Дополнительные эффекторы апоптоза 8 стр.
2.3 Деградационная фаза 8 стр.
2.3.1 Морфологические изменения 9 стр.
2.3.2 Биохимические изменения 9 стр.
3 Регуляция апоптоза 10 стр.
3.1 Семейство белков Bcl-2 10 стр.
3.2 Ингибиторы белков апоптоза 10 стр.
3.3 Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти 11 стр.
3.4 Белок p53 11 стр.
4 Роль апоптоза в многоклеточном организме 12 стр.
4.1 Клеточный гомеостаз и морфогенез 12 стр.
4.2 Роль апоптоза в иммунных процессах 12 стр.
4.3 Роль апоптоза в процессах старения 13 стр.
5 Патология, обусловленная нарушениями апоптоза 14 стр.
5.1 Патология, связанная с ослаблением апоптоза 14 стр.
5.2 Патология, связанная с усилением апоптоза 15 стр.
6 Литература 16 стр.
ГОУ ВПО Росздрав Саратовский ГМУ
Кафедра: Патологической физиологии
РЕФЕРАТ
на тему: «Апоптоз. Современные представления
об апоптозе»
Работу выполнил
студент педиатрического факультета
III курса 5 группы
Колосов Александр Владимирович
Преподаватель: Афанасьева Г.А.
Саратов 2011
Введение
Апопто́з (греч. απόπτωσις — опадание листьев) — программируемая
клеточная смерть, регулируемый процесс
самоликвидации на клеточном уровне, в
результате которого клетка фрагментируется
на отдельные апоптотические тельца, ограниченные
плазматической мембраной. Фрагменты
погибшей клетки обычно очень быстро (в
среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофаг
Содержание
1 История исследования 4 стр.
2 Фазы апоптоза 5 стр.
2.1 Сигнальная фаза 5 стр.
2.1.1 Рецептор-зависимый сигнальный путь 5 стр.
2.1.2 Митохондриальный сигнальный путь 6 стр.
2.1.3 Другие пути индукции апоптоза 7 стр.
2.2 Эффекторная фаза 7 стр.
2.2.1 Каспазный каскад 7 стр.
2.2.2 Дополнительные эффекторы апоптоза 8 стр.
2.3 Деградационная фаза 8 стр.
2.3.1 Морфологические изменения 9 стр.
2.3.2 Биохимические изменения 9 стр.
3 Регуляция апоптоза 10 стр.
3.1 Семейство белков Bcl-2 10 стр.
3.2 Ингибиторы белков апоптоза 10 стр.
3.3 Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти 11 стр.
3.4 Белок p53 11 стр.
4 Роль апоптоза в многоклеточном организме 12 стр.
4.1 Клеточный гомеостаз и морфогенез 12 стр.
4.2 Роль апоптоза в иммунных процессах 12 стр.
4.3 Роль апоптоза в процессах старения 13 стр.
5 Патология, обусловленная нарушениями апоптоза 14 стр.
5.1 Патология, связанная с ослаблением апоптоза 14 стр.
5.2 Патология, связанная с усилением апоптоза 15 стр.
6 Литература 16 стр.
История исследования
Исследования феномена
программируемой клеточной
В 1974 году трое учёных из кэмбриджской лаборатории молекулярной биологии — Сидней Бреннер, Джон Салстон и Роберт Хорвиц — приступили к изучению развития клеток нематоды Caenorhabditis elegans. В ходе их исследований выяснилось, что при развитии C. elegans погибает 131 из 1090 клеток. Со временем учёным удалось выявить генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза. В итоге С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине с формулировкой «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов», и, в частности, за свои достижения в сфере изучения программируемой клеточной смерти. Помимо этого в 2000 году Роберту Хорвицу наряду с Джоном Керром была вручена премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера.
К 2000 году число публикаций
на тему апоптоза превышало 35 539. В настоящее
время установлены основные механизмы
реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся
исследования регуляторов и активаторов
апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью
применения знаний о программируемой
клеточной смерти при лечении онкологических,
Фазы апоптоза
Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградационную (фаза экзекуции или деструкции).
Инициация апоптоза может
происходить посредством
Рецептор-зависимый сигнальный путь
Процесс апоптоза часто
(например, у млекопитающих) начинается
с взаимодействия специфических
внеклеточных лигандов с рецепторами
клеточной гибели,
Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза. Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора). Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами).
Адаптер, ассоциированный
с рецептором смерти, вступает во взаимодействие
с эффекторами — пока ещё неактивными
предшественниками протеаз из семейства
инициирующих каспаз — с прокаспазами.
В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-
Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10. Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.
Митохондриальный сигнальный путь
Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий.
Разрыв внешней мембраны
митохондрий объясняется
В качестве альтернативного пути выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий рассматривается вариант образования белкового канала во внешней митохондриальной мембране. Так или иначе, в цитоплазму высвобождаются:
Цитохром С в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком Apaf-1 (от англ. apoptosis protease activating factor-1 — «фактор активации протеаз апоптоза»). Предварительно, Apaf-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный Apaf-1 приобретает способность связывать Цитохром С. К тому же открывается доступ CARD-домена Apaf-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация не менее 8 субъединиц трансформированного белка Apaf-1 с участием цитохрома С и прокаспазы-9. Так образуется апоптосома, активирующая каспазу-9. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной каспазы-3. Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.
Другие пути индукции апоптоза
Стоит отметить, что реализация апоптоза может происходить в результате комбинированного действия двух основных сигнальных путей — рецептор-зависимого и митохондриального. Помимо этого, существует ряд менее распространённых механизмов инициации апоптоза. Например, за счёт активации прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме. Высвобождение и активация прокаспазы-12 при этом обусловлены нарушениями внутриклеточного гомеостаза ионов кальция (Ca2+).Активация апоптоза также может быть связана с нарушением адгезии клеток.
В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза рассматривается атака инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые, помимо активации Fas-рецептора, способны секретировать перфорин вблизи мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь, образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки поступают лимфотоксин-альфа и смесь сериновых протеаз (гранзимов). Далее гранзим B активирует каспазу-3 и запускается каспазный каскад.
Возможна инициация
клеточной смерти при высвобождении лизосомальны
В течение эффекторной фазы различные инициирующие пути конвертируются в один (или несколько) общий путь апоптоза. Как правило, происходит активация каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-модуляторов. Основными эффекторами апоптоза являются каспазы. В процессе активации они запускают каспазный каскад: сложно переплетённые цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.
Каспазный каскад
Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые расщепляют аминокислотные последовательности после остатка аспарагиновой кислоты. Каспазы образуются за счёт активации прокаспаз (молекулярная масса 32—56 кДа), в составе которых выделяют 3 домена: регуляторный N-концевой домен (продомен), большую (17—21 кДа) и малую (10—13 кДа) субъединицы. Активация происходит путём протеолитического процессинга: все три домена расщепляются, отделяется продомен, а оставшиеся большая и малая субъединицы ассоциируются, образуя гетеродимер. Два гетеродимера в дальнейшем формируют тетрамер — полноценную каспазу с двумя каталитическими участками.
Каспазы обнаружены во большинстве живых организмов. У млекопитающих идентифицировано 13 каспаз. Часть из них в апоптозе не участвует (−1, −4, −5, −11, −13). Остальные каспазы, которые участвуют в апоптозе, разделяют на инициаторные (−2, −8, −9, −10, −12) и эффекторные (−3, −6, −7). Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза.
Одна из основных функций
эффекторных каспаз заключается
в прямом и опосредованном разрушении клеточных структур.
Гидролизу подвергаются белки ядерной ламины, разрушается цитоскелет, расщепляются белки, регулирующие клеточную адгезию. Другой важной функцией эффекторных
каспаз является инактивация белков, блокирующих
апоптоз. В частности расщепляется ингибитор
DFF (англ. DNA fragmentation factor — «фактор фрагментации
ДНК»), препятствующий активации апоптозной
ДНКазы CAD (англ. caspase-activated DNase — «ДНКаза,
активируемая каспазами»). Разрушению
подвергаются и антиапоптозные белки
семейства Bcl-2. Наконец, в результате действия эффекторных
каспаз происходит диссоциация регуляторных
и эффекторных доменов, участвующих в репарации ДНК, мРНК-сплайсинга и ДНК-
Дополнительные эффекторы апоптоза
Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза. Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий, действует по независимому от каспаз пути. Попадая в клеточное ядро, AIF вызывает конденсацию хроматина и активирует эндонуклеазы, которые участвуют в фрагментации ДНК. На основании экспериментальных данных установлено, что апоптоз, протекающий в присутствии AIF, не предотвращается ингибитором каспаз (Z-VAD-fmk). В качестве эффекторов апоптоза также рассматриваются кальпаины — представители семейства цитозольных Ca2+-активируемых цистеиновых протеаз. Их роль в апоптозе пока слабо охарактеризована.
Информация о работе Апоптоз. Современные представления об апоптозе