Антифосфолипиднвй синдром

Антитела к кардиолипину являются основной фракцией антител к фосфолипидам.

 

Эти антитела обнаруживаются при различных  аутоиммунных заболеваниях. Их присутствие  у пациентов с системной красной  волчанкой ассоциируется с развитием  тромбозов и тромбоцитопений. Титры  антител к кардиолипину обычно максимальны непосредственно перед развитием тромбоза и несколько снижаются сразу после его возникновения, что свидетельствует об их потреблении в процессе коагуляции. У нас в стране частота обнаружения антител к кардтолипину у пациенток с привычным невынашиванием беременности составляет 28-31%.

 

Среди наиболее частых индукторов антикардиолипиновых  антител описаны инфекции, вызванные  вирусом гепатита С, ВИЧ, вирусом  Эпштейна-Барр, парвовирусом В19, стрептококками, Н. pylori, а также сальмонеллез, инфекции мочевыводящих путей.

Присутствие антикардиолипиновых  антител отмечается у пациентов  с неврологической патологией. Нетромботические патологии ЦНС, например хорея и  эпилепсия, также ассоциируются  с наличием антикардиолипиновых  антител. Онкологические заболевания, хронические интоксикации, в том числе алкоголизм, индуцируют антифосфолипидные антитела, что обуславливает сложность интерпретации этого показателя.

 

Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный антикоагулянт (ВА) относится  к иммуноглобулинам класса IgG и представляет собой гетерогенную группу антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Свое название он получил в связи с тем, что оказывает влияние на фосфолипидзависимые коагуляционные тесты и впервые был выявлен у больных с СКВ.

 

 Термин "волчаночный антикоагулянт", введенный в 1972 году, не вполне корректен, так как чаще обнаруживается у пациентов без волчанки и ассоциирован более с тромбозом, чем с патологическим кровотечением.

Согласно рекомендациям субкомитета  по АФС/ВА Комитета по стандартизации Международной Ассоциации по тромбозу и гемостазу (2000, 2002) диагностика волчаночного антикоагулянта складывается из трех этапов.

I этап включает скрининговые исследования, основанные на удлинении фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела). Необходимо использование, по крайней мере, двух коагуляционных тестов.

II этап - коррекционная проба (тест на смешивание плазмы больного с контрольной нормальной плазмой)

III этап - подтверждающая проба с добавлением избытка фосфолипидов, целью которой является выяснение природы ингибитора (специфический или неспецифический).

 

Как и в случае обнаружения антител  к кардиолипину, необходимо подтвердить  перманентный характер присутствия  ВА в сыворотке, так как ВА может  появляться на фоне вирусных и бактериальных инфекций, под действием ряда лекарственных препаратов.

 

При назначении определения ВА необходимо отменить больному прием гепарина за 2 дня и отменить кумариновые препараты  за 2 недели до взятия крови, так как  присутствие этих препаратов в крови может давать ложноположительные результаты.

Крайне важным является соблюдение преаналитического этапа метода, так как присутствие в исследуемой  плазме тромбоцитов, которые являются эндогенным источником фосфолипидов, может привести к ложноотрицательным результатам теста. Важно учитывать, что назначение терапии антикоагулянтами, прежде всего гепарином, ведет к удлинению АЧТВ и других скрининговых тестов. Это в определенной степени затрудняет выявление ВА у пациентов, которым антикоагулянтная терапия была начата по жизненным показаниям. В данном случае большую специфичность при диагностике АФС имеют серологические тесты.

Волчаночный антикоагулянт имеет  большое значение в акушерской практике. Полагают, что выявление волчаночного антикоагулянта в крови является качественным проявлением действия определенных уровней аутоантител к фосфолипидам на систему гемостаза.

 

Определение ВА и антител к кардиолипину для диагностики АФС показано всем пациентам, подверженным явлениям гиперкоагуляции (церебральный тромбоз, некроз кожи, связанный с приемом кумарина и др.), даже если АЧТВ у них не удлинено.

При оценке результатов тестов на наличие АФС врач-клиницист должен понимать, что течение многих инфекций (как вирусных, так и бактериальных) сопровождается транзиторным повышением уровня антител к фосфолипидам. Хронические инфекционные заболевания (наиболее часто ВИЧ), также провоцируют увеличение уровня антител к фосфолипидам. Целый ряд препаратов, включая фенотиазин, гидралазин, фенитоин, прокаинамид, хинидин и др. могут вызвать повышение концентрации антител к фосфолипидам в крови.

 

Антифосфолипидный синдром: 15 лет  изучения

 

 

 

Профессор З.С.Алекберова (Институт ревматологии РАМН),

член-корр. РАМН профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова),

д-р мед. наук Т.М.Решетняк, канд. мед. наук С.Г.Раденска (Институт ревматологии РАМН)

 

   

  

 

 

Лечение

АФС

в Израиле 

 

Бесплатная заочная

консультация

врача-ревматолога 

 

  

 

 

 

 

 

Симптомокомплекс, проявляющийся своеобразным спектром клинических проявлений и изменением лабораторных показателей, получил название антифосфолипидного синдрома (АФС). Основные признаки - венозные и/или артериальные тромбозы; различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности - более 2 случаев потери плода); тромбоцитопения. Различные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые и гематологические нарушения относятся к дополнительным признакам. Серологические маркеры этого синдрома - антифосфолипидные антитела (аФЛ).

 

Основные типы антифосфолипидных  антител (аФЛ) - волчаночный антикоагулянт  и антитела к кардиолипину (aKЛ) - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с широким спектром антигенных детерминант. Хотя изучение аФЛ фактически началось еще в начале века с разработки Вассерманом серологического метода диагностики сифилиса (реакция Вассермана), интерес к этим антителам особенно возрос в последнее десятилетие в связи с описанием антифосфолипидного синдрома. Первое клиническое описание синдрома (еще не названного АФС) было представлено ЕА Johansson и соавт. в 1977 г. как «периферический сосудистый синдром, перекрещивающийся с СКВ», который проявлялся рецидивирующими венозными тромбозами, геморрагической капилляропатией с циркулирующим антикоагулянтом и ложноположительной реакцией Вассермана. И наконец, 1983 г. - год описания этого синдрома, вначале G.R.V.Hughes, а затем E.N.Harris под названием антикардиолипиновый синдром, или синдром антител к антифосфолипидным антителам (аФЛ). Однако позже эти же авторы предложили более широкое название - антифосфолипидный синдром. В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по антителам к кардиолипину (aKЛ) было предложено называть антифосфолипидный синдром синдромом Hughes, по имени английского ревматолога, впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший вклад в разработку проблемы. В связи с обнаружением кофакторов антифосфолипидных антител (аФЛ) дискутируется и другое название этого синдрома - антифосфолипид-кофакторный или антифосфолипид-белковый синдром.

 

В России изучение антифосфолипидного синдрома началось с 1986 г. и с тех  пор интенсивно разрабатывается  большой группой ученых в нескольких медицинских центрах.

 

Клинико-лабораторные признаки антифосфолипидного синдрома

Основные 

Дополнительные 

Серологические маркеры

 

Рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные)

 

Рецидивирующие потери плода (более 2 случаев потери плода при обязательном исключении акушерской патологии).

 

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 000 в 1 мм3 - должно быть зарегистрировано не менее 2 раз) 

Сетчатое ливедо Неврологические  нарушения (хорея, эпилепсия, мигрень)

 

Асептические некрозы костей

 

Неспецифический эндокардит

 

Хронические язвы голени 

Антикардиолипиновые антитела класса IgG Волчаночный антикоагулянт

 

Антикардиолипиновые антитела класса IgM + волчаночный антикоагулянт

 

 

Примечание. Для диагноза антифосфолипидного синдрома необходимы наличие одного основного или двух дополнительных признаков и выявление одного из серологических маркеров (они должны быть обнаружены по крайней мере дважды не менее чем в течение 3 мес).

 

Вначале антифосфолипидный синдром  был описан как вариант системной  красной волчанки (СКВ) или волчаночноподобного  синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между  гиперпродукцией антифосфолипидных антител (аФЛ) и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром». В 1987 г. Л.А.Калашникова и соавт. впервые установили, что синдром Снеддона (сочетание цереброваскулярной патологии, сетчатого ливедо и лабильной артериальной гипертонии) фактически является вариантом первичного антифосфолипидного синдрома.

 

В настоящее время известно, что  клинические проявления антифосфолипидного синдрома разнообразны и зависят  от системы органов, вовлекаемых  в процесс.

 

Клинические проявления, ассоциирующиеся  с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ)

Осложнения 

Частота аФЛ 

Примечание

 

Кардиологические:

клапаны сердца,

коронарные артерии,

мелкие артерии, окклюзия шунта 

- 90% при поражении створок клапанов  сердца

- 20% при инфаркте миокарда

- 33% после аорто-коронарного шунтирования 

Инфаркт миокарда

Кардиомиопатия

 

Кожные:

сетчатое ливедо,

инфаркты ногтевого ложа,

язвы 

50% 

Дилатация поверхностных вен

Ишемия, гангрена

Тромбозы артериол, венул дермы

 

Гематологические:

тромбоцитопения,

Кумбс-позитивная анемия 

50% 

СКВ

 

Неврологические:

инсульт,

полинейромышечный комплекс,

мигрень,

деменция,

судороги,

синдром Гийена-Барре,

хорея,

поперечный  миелит 

От 40 до 50% 

Тромбозы  крупных сосудов мозга

Тромбозы  мелких сосудов мозга

 

Глазные:

атрофия зрительного  нерва,

тромбоз артерий и вен сетчатки 

44% 

Инфаркты сетчатки

Мягкие экссудаты вследствие окклюзии артериол сетчатки

 

Почечные:

тромбоз артерий почек,

злокачественная артериальная гипертензия Неизвестно Почечная недостаточность

 

Костные:

асептический некроз костей Неизвестно 

 

Легочные:

легочная гипертензия,

тромбоэмболия сосудов легких Неизвестно 

Надпочечники:

надпочечниковая недостаточность,

болезнь Аддисона Неизвестно Тромбоз сосудов надпочечников

Акушерские:

спонтанные аборты,

внутриутробная гибель плода 30% Инфаркт плаценты

Сосуды конечностей:

тромбозы глубоких вен,

артериальные тромбозы 19% Легочные эмболии

 

 

По современным представлениям, основу антифосфолипидного синдрома составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная  невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией. Отсутствие в большинстве случаев воспалительных или дегенеративных изменений сосудистой стенки подчеркивает нозологическую самостоятельность и патогенетическое своеобразие поражения сосудов при антифосфолипидном синдроме. В биоптате кожно-мышечного лоскута в сосудах дермы гистологически отмечаются оживление и/или десквамация эндотелия и тромбы в капиллярах; признаки васкулопатии выявляются и в мышце.

 

Исследуя биоптаты кожи и мышцы  у больных с первичным и  вторичным антифосфолипидным синдромом, мы выявили ангиоматоз, который, вероятно, является следствием хронической ишемии. Следует отметить, что у больных с первичным антифосфолипидным синдромом наряду с васкулопатией выявлялся и васкулит, который имел в основном продуктивный характер. Клеточная инфильтрация при этом, скорее всего, была вторичной на фоне обтурации и развития коллатералей.

 

Для диагностики антифосфолипидного синдрома разработаны диагностические  и классификационные критерии. Проанализировав 667 больных СКВ, D.Alarcon-Segovia и соавт.  предложили предварительные классификационные критерии антифосфолипидного синдрома у больных СКВ..Авторы выделили 9 клинических проявлений (привычное невынашивание беременности, рецидивирующие венозные тромбозы, артериальные тромбозы, хронические язвы голеней, сетчатое ливедо, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, легочная гипертензия, поперечный миелит), ассоциируемых с антителами к кардиолипину (aKЛ), и, исходя из комбинации этих симптомов с уровнями антител к кардиолипину (aKЛ), предложили выделять определенный, вероятный и сомнительный антифосфолипидный синдром у больных СКВ. Определенный антифосфолипидный синдром может быть диагностирован при наличии как минимум 2 из 9 клинических признаков в сочетании с антителми к кардиолипину (aKЛ) в крови, уровень которых должен превышать 5 стандартных отклонений (8) по сравнению со здоровыми лицами (в наших исследованиях это составляло 26 ME); вероятный антифосфолипидный синдром - при наличии одного из 9 клинических признаков и выявлении уровня антител к кардиолипину (aKЛ) выше 58 по сравнению с донорами или при наличии 2 клинических признаков и уровня антител к кардиолипину (aKЛ) меньше 58, но больше 38 (26<аКЛ>23). Заключение о сомнительном антифосфолипидном синдроме делается при отсутствии клинических признаков, но обнаружении в сыворотке антител к кардиолипину (aKЛ) в количестве, превышающем 58, или выявлении одного клинического признака и уровня антител к кардиолипину (aKЛ), составляющего менее 58, но более 38.

 

Как видно из таблицы, рецидивирующие тромбозы встречались у 39% наблюдавшихся нами больных СКВ, привычное невынашивание беременности - у 60% женщин с беременностями в анамнезе, тромбоцитопения - у 30%; отмечалось значительное количество дополнительных признаков.

 

Частота клинических признаков, связанных с антифосфолипидными антителами (у 260 больных СКВ)Признаки Частота признаков

n %

Основные:

рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные); 100 38,5

рецидивирующие потери плода; тромбоцитопения 50/84 79 59,5 30,4

Дополнительные:

сетчатое ливедо; 102 39,2