Антидепрессанты: определение, механизм действия, классификация

1. Введение.

      Среди причин бытовых отравлений определенное место принадлежит медикаментам, а среди последних - различным психотропным препаратам. Это можно объяснить отчасти широким применением в психоневрологической практике различных успокаивающих, снотворных и прочих лекарств, в результате чего у больного скапливается довольно большое количество этих медикаментов. Накопление различных медикаментов в семье, где есть дети, создает фактор риска и зачастую вызывает у детей острые и тяжелые отравления. Этому способствуют красивые упаковки и внешний вид таблеток, привычка детей принимать витамины в виде драже, стремление подражать взрослым, принимающим лекарства, игра во «врачей», в «больницу» и т. п. 
      Благодаря усилению контроля за выпиской рецептов и продажей медикаментов в настоящее время очень редко встречаются отравления препаратами группы опия, кодеином, ноксироном. 
      Благодаря разработанному в токсикологических центрах различных стран комплексу лечебных мероприятий летальность в стационарах при данной патологии значительно снизилась (до 5-9%), но среди выздоровевших 1/5 составляют пострадавшие с тяжелыми отравлениями, т. е. больные, которые проводят на больничной койке 2-3 недели и для лечения которых требуется применение различных, в основном дорогостоящих, методов терапии и медикаментов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Антидепрессанты: определение, механизм действия, классификация.

      Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые, прежде всего, для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

      Это так называемое тимолептическое действие (лат. thymoleptica, от др.-греч. θυμός «душа, настроение» + ληπτικός «вбирающий, втягивающий») — термин в 1958 году предложили П. Кильхольц и Р. Баттегаи.

      Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина,фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

      Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.

      Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что некоторые антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата. Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у нихантиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов. Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р вцентральной нервной системе. Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.

      Наиболее удобна для практического применения следующая классификация антидепрессантов:

1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов

• Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)

• Избирательного действия

• Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)

• Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)

2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

• Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)

• Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).

3. Агонисты рецепторов моноаминов

• Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

• Специфические серотонинергические антидепрессанты

      Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяют:

1. Антидепрессанты-седатики:  тримипрамин,  доксепин,  амоксапин,  амитриптилин,  азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин, буспирон.

2. Антидепрессанты сбалансированного действия:  мапротилин,  тианептин,  сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин.

3. Антидепрессанты-стимуляторы:  имипрамин,  дезипрамин,  нортриптилин,  флуоксетин,  моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола),  гептрал,  ребоксетин, бупропион.

 

 

 

 

3. Применение антидепрессантов.

      Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства.

      Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, неврозы, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА). Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

      Следует отметить, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, однако возрастает частота и выраженность побочных эффектов. Эта работа проводилась не со всеми возможными парами антидепрессантов, тем не менее исследователи полагают, что её результаты можно распространить и на другие возможные комбинации в клинической практике, особенно учитывая, что по результатам других исследований совместное назначение антидепрессантов с одинаковым механизмом действия противопоказано.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Антидепрессанты группы имипрамина.

      Антидепрессанты группы имипрамина, несмотря на известные количественные и в меньшей мере качественные различия, весьма сходны фармакологически и токсикологически. Патогенез в лечебные мероприятия при отравлении любым антидепрессантом группы имипрамина в принципе одинаковы. 
      Антидепрессанты группы имипрамина в последние годы все шире используются для лечения детей не только потому, что психические депрессии в детском возрасте теперь диагностируются чаще, чем прежде, но и потому, что антидепрессанты находят применение в новых областях, как, например, в лечении ночного недержания мочи, расстройств поведения и др. 
      У детей отравления антидепрессантами встречаются не часто, но они очень грозны, зачастую кончаются летально и требуют интенсивного лечения. Почти всегда отравления антидепрессантами у детей, особенно раннего возраста, происходят из-за того, что оставленные без присмотра дети находят дома лекарства, принадлежащие взрослым, и глотают их. Отравления вследствие передозировки или повышенной чувствительности не описаны. В более старшем и подростковом возрасте возможен нечаянный или намеренный (суицидный) прием антидепрессантов, выписанных этим детям для длительного употребления. 
      Однократный прием маленькими детьми 75—100 мг имизина (или другого антидепрессанта его группы может вызвать тяжелое отравление, а доза примерно 350 мг может быть смертельной. Для взрослых летальной дозой имипрамина признают 1500 мг и 2500 мг. 
      Антидепрессанты группы имипрамина быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Через полчаса в крови определяются уже значительные количества препаратов. Максимальная концентрация после приема терапевтических доз у взрослых создается через 1,5—2 часа. Индивидуальные колебания концентрации антидепрессантов в плазме взрослых при приеме одинаковых доз весьма велики. Токсическая доза — 500 мг, смертельная — 900 —2000 мг. Токсическая концентрация в крови — 400 мг/л, смертельная — 10—20 мг/л. 

      Имизин, амитриптилин и близкие к ним трициклические антидепрессанты подвергаются в печени химическим превращениям, в результате которых образуются метаболиты, часть которых обладает фармакологической активностью, очень близкой к исходным препаратам (деметилимипрамин, N-оксид), другие (первичный амин, глюкурониды) практически лишены активности. Следует отметить, что при быстро развивающемся остром отравлении антидепрессанты не успевают подвергаться в организме химическим изменениям. Поэтому большая часть принятой дозы остается в организме в неизмененном состоянии. 
      Выделяются антидепрессанты почками (в первые 24 часа примерно 40% введенной дозы, через 72 часа — 70%), преимущественно в виде метаболитов. Существуют простые цветные реакции (пробы Форрест), позволяющие по интенсивности окрашивания мочи установить примерную дозу, принятую больным. 

      Патогенез и клиническая картина отравления. Наиболее характерные симптомы отравления включают центральные и периферические эффекты. Возбуждение центральной нервной системы, вплоть до опистотонуса, клонических и тонических судорог и эпилептиформного статуса. Типичны приступы судорог типа больших припадков. 
      Глубокое торможение, вплоть до наркотического состояния и комы. В таких симптомах проявляется, вероятно, транквилизирующий компонент действия антидепрессантов и их центральный адренолитический эффект. Нередко на фоне глубокого угнетения центральной нервной системы и комы развиваются приступы судорог. Такое сочетание довольно характерно для тяжелых отравлений антидепрессантами. 
      Нарушения дыхания: одышка и апноэ. Эти симптомы зависят от прямого угнетающего действия антидепрессантов на дыхательный центр. Цианоз является почти постоянным симптомом тяжелых отравлений антидепрессантами. 
      Гипертермия. Температура тела достигает иногда 42—43°С. Этот симптом встречается реже других, но в сочетании с другими весьма типичен. 
      Падение артериального давления связано с прямым угнетением антидепрессантами сосудодвигательного центра и с периферическим адренолитическим действием. Иногда в начальных стадиях отравления артериальное давление повышается, давая картину гипертонического криза. 
      Нарушение сердечной деятельности. Наиболее часты тахикардия, на ЭКГ — признаки нарушения проводимости (уширение QRS и ST, блоки), деформация зубца Т, аритмии. Сердечные, симптомы обусловлены сочетанием у антидепрессантов адреносенсибилизирующего и холинолитического периферического эффектов, а также прямым влиянием на миокард и проводящую систему. 
      Расширение зрачков, резкая сухость во рту связаны с периферическим холинолитическим (атропиноподобным) действием. 

      Лечение. Необходимо тщательное, до полной прозрачности промывных вод, промывание желудка, лучше изотоническим раствором хлорида натрия; полезно назначение активированного угля. Так как антидепрессанты замедляют перистальтику кишечника, для ускорения выведения препарата — очистительная клизма; целесообразно применять солевые слабительные, даже в поздние сроки после отравления. 
Поскольку основным путем детоксикации при отравлении антидепрессантами является их выведение почками, а не химические превращения, особенно важен форсированный диурез и даже заменное переливание крови. Для борьбы с угнетением дыхания и цианозом рекомендуется вдыхание кислорода (лучше всего через носовые катетеры), искусственное дыхание в тяжелых случаях. 
      Устранение судорог производится с помощью ингаляционных и неингаляционных наркотиков. Необходимо при этом помнить, что эффекты наркотиков и снотворных на фоне антидепрессантов, особенно в случае ингибиторов МАО, значительно усиливаются вследствие как синергизма с транквилизирующим действием антидепрессантов, так и торможения инактивации наркотиков и снотворных. Поэтому дозы наркотиков должны быть меньше наркотических. 
      Для борьбы с падением артериального давления показано переливание крови и введение ангиотензина. При отсутствии последнего — осторожное введение кофеина-бензоата натрия. Успешность применения гидротартрата норадреналина и гидрохлорида адреналина сомнительна, так как периферическое адренолитическое действие больших доз тимолептиков (или адрено-негативное действие на сосуды ингибиторов МАО) препятствует адренергическим сосудосуживающим эффектам. 
      Расстройства сердечной деятельности следует устранять быстродействующими сердечными гликозидами (группой строфантина), особенно тогда, когда имеется значительная тахикардия и нет нарушений проводимости. Противопоказаны препараты, тормозящие проводимость (например, хинидин). Целесообразно раннее назначение антибиотиков для предупреждения пневмонии на фоне застойных явлений в легких и гиповентиляции. Пока не описаны средства для снятия гипертермии, возникающей при отравлении антидепрессантами, и для устранения ее рекомендуется производить осторожное охлаждение больного.