Аллергия

3.2. Повреждающая роль ГЗТ.

Специфика ГЗТ - иммунное воспаление и является повреждающим механизмом. В отличие от ГНТ - это не фактор риска, который при определенных условиях или дефектах в иммунной системе может стать повреждающим. Для реализации повреждающего действия иммунного воспаления необходима лишь безуспешность попыток разрушения и элиминации патогена.

Таким образом, повреждающее действие ГЗТ связано не с определенными дефектами в иммунном реагировании или наследственностью, а с особенностями самого антигена и его устойчивостью к эффекторным механизмам иммунной системы.

Другой механизм повреждения - это место расположения самих гранулем, которые, оказывая механическое воздействие на ткани и органы могут вызывать повреждения и функциональные дефекты.

Определение понятия гиперчувствительность замедленного типа.

ГЗТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления. Повреждающий эффект ГЗТ полностью связан с особенностями антигеннго раздражения.

4. Аллергия и иммунитет.

Одним из обязательных условий аллергических реакций является повторный контакт антигена с сенсибилизированными к этому антигену структурам организма. Вместе с тем, именно повторный контакт также составляет и суть иммунитета (вторичный иммунный ответ). Очень четко это сформулировал А. А. Ярилин (1999): "Слово иммунитет, давшее название науке иммунология, означает не иммунные процессы, противостоящие инфекционным агентам, а состояние устойчивости к их действию, не допускающее развития инфекции". Именно в этом суть иммунологической памяти, формирующейся после первичного иммунного ответа и по существу представляющей собой высокую чувствительность (сенсибилизацию) и немедленную готовность к реакции на повторное внедрение этого конкретного антигена.

Существуют следующие варианты иммунного ответа:

1. Гуморальный иммунный ответ.

2. Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ).

3. Клеточный иммунный ответ.

4. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Хотим подчеркнуть - именно четыре варианта ответов иммунной системы, зависящих от количества и качества антигенного раздражения, предназначенные для защиты от чужеродных антигенов и сохранения телесной свободы жизни. Гуморальный иммунитет - защита от бактериальных инфекций и чужеродных белков; ГНТ - вариант гуморального иммунитета при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза; клеточный иммунитет - защита от вирусных инфекций и чужеродных клеток; ГЗТ - вариант клеточного иммунного ответа при необходимости на завершающем этапе иммунного воспаления.

Защитная аллергическая реакция возникает тогда, когда иммунная система с первой попытки не в состоянии обезвредить патоген. Именно для таких случаев несрабатывания иммунитета и предназначена аллергия, которую еще можно назвать вторым эшелоном иммунной защиты, поскольку ее эффекторные механизмы реализуются только на повторный контакт с антигеном.

Таким образом, принципиальных различий между иммунитетом и аллергией нет. Понятие аллергия отражает исторический этап развития иммунологии; тот этап, когда имеющаяся сумма знаний не позволяла осмыслить это явление как один из типичных вариантов иммунного ответа, что и предопределило появление термина аллергия (другое действие). Вместе с тем, не следует отказываться от терминов аллергия, аллергены и сенсибилизация, как ориентирующих врача на те варианты иммунного ответа, которые значительно чаще, чем другие сопровождаются развитием патологических процессов - аллергических заболеваний.

Представляется целесообразным дать, как нам кажется, современную трактовку понятия аллергия.

Аллергия - это варианты иммунного ответа, в основе которых ГНТ или ГЗТ и которые в силу своих особенностей, при повторном контакте с

антигеном, значительно чаще по сравнению с другими сопровождаются структурными и функциональными повреждениями клеток, тканей, органов.

Вместе с тем, если под аллергией понимать патологическую ориентацию не только ГНТ и ГЗТ, но и клеточного и гуморального иммунных ответов, тогда классификация Gell и Coombs будет правомочна, однако такое трактование нам представляется нецелесообразным в силу следующих обстоятельств. Во-первых, в практической медицине достаточно четко сформировался круг нозологий, входящих в группу аллергических заболеваний и нет смысла эти традиции менять. Во-вторых, аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания также традиционно сложившийся круг нозологий, ориентирующий врача в совершенно определенной диагностической и лечебной тактике и нет смысла объединять их с аллергией. В-третьих, и это самое главное, анафилактический (ГНТ), цитотоксический, иммунокомплексный, клеточно-опосредованный (ГЗТ) и антирецепторный типы иммунного повреждения - это принципиально разные механизмы, каждый из которых требует своих диагностических, лечебных и профилактических подходов. Именно на этом пути видятся реальные возможности прогресса лечения заболеваний, связанных с этими механизмами.

Представляется целесообразным дать краткую характеристику вариантов иммунного ответа и основных этапов защиты от антигенной агрессии для более четкой ориентации в механизмах иммунного повреждения.

Эволюция создала совершенную и глубоко эшелонированную систему обороны для защиты собственного антигенного постоянства и обеспечения телесной свободы жизни.

Как правило, первый контакт с антигеном происходит на коже и слизистых. Состояние этих барьеров и особенности антигена определяют состоятельность или несостоятельность этой первой линии защиты и необходимость в реализации остальных этапов иммунного ответа. Это очень важный этап, предопределяющий правильную ориентацию иммунного ответа или возможность развития его повреждающих вариантов. По мнению И. С. Гущина (2000) "состояние гистогематических барьеров (а именно кожи и слизистых) является фактором, делающим ненужным или, напротив, вынуждающим отреагировать аллергическим ответом". Ранее уже упоминались особенности антигена, которые делают его аллергеном - малый размер молекулы и низкая доза. Такие характеристики антигена обусловливают возможность его беспрепятственного проникновения через слизистые и ориентацию дифференцировки Тх0 в Тх2 с доминированием секреции IgE.

Однако вернемся к первому этапу иммунной защиты - коже и слизистым и их лимфатической системе. В зависимости от особенностей антигена и состояния этого барьера возможны два варианта дальнейшего развития событий. Если антиген повреждает тканевые структуры - развивается типичная защитная воспалительная реакция; если повреждения не происходит - антиген проникает в ближайшие лимфатические структуры.

4.1. Иммунный ответ при воспалении.

Воспаление - это первая линия иммунной защиты и реализуется клетками и гуморальными факторами, для которых стимулом их функциональной активности является само повреждение. Однако не только повреждение инициирует воспаление. Нельзя исключить участие в этом процессе бактериальных липополисахаридов и пептидогликанов, которые несвойственны нормальным клеткам. Однако нам представляется, что наиболее универсальной мишенью для ориентации иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов на реализацию воспалительной реакции являются концевые сахара (манноза) мембранных гликопротеинов и гликолипидов, освобождающиеся в результате повреждения, трансформации, усиленной пролиферации или старения клетки. Это, так называемое "универсальное чужое" без дифференциации на индивидуальные антигены. Совершенно прав А. А. Ярилин (1999), который говорит, что "на уровне первой линии защиты понятие антиген не имеет смысла". Мы не будем останавливаться на деталях и этапах воспалительного процесса, которые достаточно хорошо описаны и всем известны. Выделим только главное, необходимое для понимания логики иммунитета и возможных механизмов его участия в повреждении.

Основными действующими лицами воспаления являются нейтрофилы, макрофаги/моноциты, NK-клетки, иногда эозинофилы, система комплемента, воспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, интерфероны), белки острой фазы, БАВ (кинины, гистамин, гепарин, простагландины, лейкотриены и др.). В своем взаимодействии они способствуют локализации и уничтожению патогена. Главный удар на себя в этом процессе берут нейтрофилы и макрофаги/моноци- ты. Нейтрофилы не только фагоцитируют, но и могут осуществлять внеклеточный цитолиз, а также секрецию цитокинов и других БАВ. Благодаря возможности развития внеклеточного цитолиза, длительно существующее воспаление может способствовать повреждению собственных тканей и приобретать все черты локального аутоиммунного процесса, особенно если для участия в ликвидации патогена привлекаются эозинофилы, известные своим приоритетом в реализации внеклеточного цитолиза.

Чрезвычайно важным является участие в воспалении макрофагов/моноцитов. Становится понятной столь значимая роль этих клеток в презентации антигена и запуске специфичного иммунного ответа. Первично контактируя с патогеном макрофаги/моноциты не только участвуют в его ликвидации, но и презентируя его антигены инициируют присоединение следующего более мощного этапа, включающего весь арсенал иммунной системы (клеточный, гуморальный иммунитет, ГНТ, ГЗТ) уже специфически ориентированный на данные антигены. Естественно, что это относится к тимусзависимым антигенам, однако в последнее время появились данные о существовании презентации и при тимуснезависимых антигенах. Специфический этап - это не только более мощный, но и более качественный этап защиты, поскольку специфическая ориентация практически исключает возможность повреждения нормальных структур организма, существующую при обычном воспалении. Специфический этап лимитирует возможности повреждения организма патогеном. Надо думать, что подключение специфического этапа снимает необходимость в воспалительной реакции, а время развертывания этого этапа определяет длительность существования клинической картины заболевания. Логическим завершением этого этапа является не только полноценная и качественная санация от патогена, но и создание иммунологической памяти, обеспечивающей оперативную защиту при повторном попадании антигена без какого-либо ущерба для организма.

Таким образом, длительное существование воспалительного процесса (хроническое воспаление) однозначно свидетельствует о несостоятельности специфического этапа иммунного ответа, связанного со структурными или функциональными дефектами в иммунной системе и всегда является риском развития иммунопатологии.

Приведенные данные позволяют более четко представить логику взаимосвязи неспецифического и специфического в обеспечении рационального и качественного иммунного ответа. Вместе с тем, нет единого мнения о центральной роли макрофагов/моноцитов, участвующих в воспалительной реакции, в инициации специфического этапа. А. А. Ярилин (1999) считает, что эти клетки не могут значимо участвовать в презентации антигена, поскольку они не мигрируют в лимфатические узлы и в активированном состоянии делят антиген на слишком мелкие фрагменты. Однако известный факт более качественного иммунитета после перенесенной болезни по сравнению с вакцинацией позволяет считать, что презентация антигена из очага воспаления обеспечивает лучший иммунный ответ по сравнению с другими источниками. По крайней мере, для кожи такие клетки известны - это клетки Лангерганса или белые эпидермиоциты, которые, захватывая в очаге поражения антиген, мигрируют в лимфоузлы по пути трансформируясь в дендритные клетки. Что касается слизистых - требуются дальнейшие исследования, однако не считаться со значимостью макрофагов/моно- цитов в этом процессе в настоящее время нельзя.

4.2. Иммунный ответ при отсутствии воспаления.

Отмеченные особенности антигена или нарушение барьерной роли кожи и слизистых способствуют транзиту патогена в лимфатические структуры, где и происходит встреча его с иммунокомпетентными клетками. Такой путь существенно более опасен и значимо усиливает риск формирования иммунопатологии. Это связано с рядом условий и обстоятельств. Разберем некоторые из них. Дело в том, что лимфатические структуры - это место где происходит формирование полноценных вариантов иммунного ответа. Если можно так выразится - это тот "интим" куда вход посторонних нежелателен. Контакт с посторонними (антигенами) осуществляется через презентацию, т.е. в виде удобном для работы. Контакт "дикого" антигена со всем репертуаром иммунокомпетентных клеток, находящихся в лимфатическом узле может вызвать нарушение привычной и наиболее рациональной логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток и стать риском формирования иммунопатологии, в том числе аллергии. С этих позиций понятно, почему низкая молекулярная масса антигена, способствующая его транзиту через слизистые в лимфатические структуры является одним из условий аллергенности этого антигена. Прямой контакт низких доз такого антигена с Т-клетками может вызвать формирование к нему иммунологической толерантности, поскольку хорошо известно, что для индукции толерантности Т-клеток требуется в 100-1000 раз меньшие дозы антигена, чем для зрелых Б-клеток (G.W. Siskind, 1988).

Особенно опасен прямой контакт с лимфатическими структурами патогенов, поскольку их повреждающий потенциал реализуется в месте формирования иммунного ответа и наряду с нарушением логики взаимодействия иммунокомпетентных клеток, может ломать эту логику непосредственно повреждая их. Хорошо известна опасность для человека заболеваний, где присутствует подобный механизм (сифилис, туберкулез, бруцеллез, токсоплазмоз, лимфопролиферативные заболевания и др.). Вместе с тем, трудно представить себе свободные от контроля антигенпредставляющих (АПК) клеток участки кожи и слизистых, которые создавали бы возможность контакта антигена в необработанном виде с лимфатическими структурами. Скорее всего, это возможно при определенных условиях: 1) существенные дефекты или длительное раздражение кожи и слизистых; 2) особенности антигена, позволяющие ему "ускользнуть" от АПК клеток; 3) интенсивный или часто повторяющийся контакт антигена с АПК, исчерпывающий их антигенпредставляющие возможности; 4) функциональные или структурные дефекты АПК.

Завершая этот раздел можно сделать вывод о том, что наиболее опасным для организма в плане возможности развития иммунопатологии и аллергических заболеваний является непосредственный контакт антигена с иммунной системой, минуя защитную воспалительную реакцию. Вместе с тем и наиболее оптимальная двухэтапная реакция иммунной системы (воспаление - специфический иммунный ответ) также несет в себе возможность иммунного повреждения. Центральным звеном при этом, как нам кажется, являются количество и качество антиген представляющих клеток, осуществляющих запуск и ориентацию иммунного ответа, адекватного антигенному раздражению. Качество первичного контакта определяет и качество иммунного ответа. Наиболее доступны для контроля из этой группы клеток являются моноциты. Думается, что изучение взаимосвязей иммуноглобулинов (в частности, IgE) и моноцитов может дать косвенную, но ценную информацию о качестве механизма представления антигенов и послужит дополнительным критерием диагностики и прогноза аллергических заболеваний (иммунопатологии), а также разработки на этой основе новых возможностей лечения аллергии.

4.3. Псевдоаллергия.

Последующее рассмотрение принципов клинической диагностики аллергических заболеваний и вытекающей из нее патофизиологически обоснованной терапии невозможно без краткого упоминания о так называемой "псевдоаллергии". Появление данного термина связано с выделением А. Д. Адо в 1969 г. в дополнение к рассмотренным нами истинным аллергическим реакциям ложных аллергических реакций. По внешним проявлениям псевдоаллергические реакции напоминают истинные, но развитие клинической картины при них происходит без предшествующей сенсибилизации к патогенному фактору. Иными словами, в патогенезе ложной аллергии нет присутствия иммунологических механизмов, что и является важным отличием истинных аллергических реакций от ложных. То есть, в основе возникновения псевдоаллергического состояния лежит определяющая клинику неспецифическая либерация медиаторов из клеток-мишеней аллергии, индуцированная прямым контактом определенных веществ с клеточными мембранами (Л.В.Лусс, 1999). Однако в настоящее время наравне с указанным основным клеточным механизмом ложной аллергии рассматривается и ряд других.