Аллергия

Однако знакомство с факторами риска не дает ответа на главный вопрос - в чем причина трансформации ГНТ из защитной в повреждающую. По логике здесь представленной складывается впечатление о том, что первичным пусковым механизмом аллергических заболеваний является контакт с паразитами, в частности с гельминтами, и что этот контакт оставляет состояние сенсибилизации надолго, если не на всю жизнь. Этот тезис, однако, не выдерживает критики, поскольку не соответствует длительности жизни сенсибилизированных клеток, должен предусматривать массовое распространение глистной инвазии, а самое главное, не соответствует клинической практике свидетельствующей о широкой распространенности аллергических заболеваний, связанных с самыми разнообразными антигенами. Вместе с тем, роль первичной паразитарной инвазии нельзя полностью исключить, и во всех случаях аллергических заболеваний, особенно с эозинофилией, необходимо обследование в этом направлении.

С целью поиска причин следует вернуться к истокам учения об аллергии.

В 1923 г. A. Coca и R. Cooke ввели понятие "атопия" для обозначения наследственной предрасположенности к развитию аллергических заболеваний. Карл Дреслер в 1988 г. дал следующее определение атопии - "генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80-90%) являются безвредными". В настоящее время под атопией понимают аллергические заболевания, связанные с IgE.

Таким образом, поиск основных причин развития аллергических заболеваний можно первоначально сузить до выяснения факторов наследственной предрасположенности, в том числе к избыточному синтезу IgE, как центральной фигуры в ГНТ.

В настоящее время есть определенные успехи в понимании причин избыточного синтеза IgE. Установлена ключевая роль Т-хелперов второго типа (Тх2) в развитии ГНТ. У лиц, предрасположенных к аллергическим заболеваниям имеется сдвиг дифференцировки "наивных" Т-хелперов (Тх0) в сторону преимущественного образования Тх2, интерлейкины которых (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ10) при определенных условиях способствуют переключению Б-лимфоцитов на синтез IgE вместо IgG. Есть предположения (А. А. Ярилин, 1999) о том, что факторы, усиливающие дифференцировку Тх0 в Т-хелперы первого типа (Тх1) будут ингибировать развитие в сторону Тх2 и могут стать действенным средством лечения аллергических заболеваний. К таким факторам следует отнести, прежде всего, ИЛ-12 и интерферон-гамма.

Помимо этого основного пути регуляции синтеза IgE, существуют дополнительные. Было установлено, что Т-клетки продуцируют факторы, усиливающие и тормозящие синтез IgE (вещества белковой природы с массой 15000-60000). Усиливающий фактор продуцируют CD23 Т-клетки; подавляющий фактор - CD8 Т-клетки. О важной роли супрессорной фракции лимфоцитов в патогенезе аллергических заболеваний свидетельствуют данные (Г. В. Порядин, 1999) о том, что у 68% больных атопической бронхиальной астмой индуцированная супресорная активность лимфоцитов отменялась полностью уже в первые 5 лет болезни.

Ботвиньева В. В. (1998) приводит данные о том, что дефицит IgG позволяет IgE реализовать свое мембраноатакующее действие. Подтверждение тому мы находим и у А. А. Ярилина (1999): поскольку IgG и IgE антитела идентичны по специфичности к вызвавшему их антигену, IgG связывают антиген (аллерген) и блокируют проявления ГНТ (блокирующие антитела). На этом основано одно из направлений лечения и профилактики аллергии - усиление IgG ответа с помощью адъювантов, повышающих иммуногенность аллергена. Особое внимание в этом плане заслуживают IgG4 с которыми связывают основную роль в блокаде IgE. Знаменательно, что дефицит IgG4 очень часто сопровождается рецидивирующими и хроническими инфекциями. Складывается впечатление, что дефицит IgG4 не только усиливает клинические проявления аллергических заболеваний, но и способствует их развитию, поскольку сопровождается иммунной недостаточностью.

В определенной степени к наследственным факторам следует отнести состояние кожи и слизистых, особенно последних. Это два наиболее мощных барьера, нарушение проницаемости, которых ведет к поступлению антигенов в нормальных условиях либо не поступающих, либо поступающих ограниченно. В определенной мере подтверждает этот тезис частое развитие аллергии к экзотическим пищевым продуктам (цитрусовые, морепродукты и др.), т. е. к антигенам которые не входят в обычный пищевой рацион населения конкретной местности. Вместе с тем, чаще всего нарушения барьерной функции кожи и слизистых - это приобретенный фактор, который может быть связан с действием химических, физических и биологических инициатив. Особенное значение в этом плане имеют кишечные инфекции. Складывается впечатление, что поступление "запрещенных" при нормальном состоянии кожи и слизистых антигенов дезориентирует иммунную систему при выборе оптимального варианта иммунного ответа на них и возможен вариант выбора внеклеточного цитолиза ГНТ, что при условии избыточной циркуляции IgE способствует развитию аллергических заболеваний. Не исключено, что ориентация иммунного ответа на ГНТ с внеклеточным цитолизом связана с фиксацией проникших через слизистые и кожу антигенов на клетках и тканях организма. Очень интересные в этом плане сведения приводит А. А. Ярилин (1999) относительно обстоятельств способствующих проявлению аллергенности антигенов: малый размер молекулы антигена, позволяющий проникать через слизистые оболочки; низкая доза, благоприятствующая формированию Тх2; поступление через слизистые - сосредоточение основной популяции тучных клеток и места миграции IgE. Вообще, состояние слизистых является если не основным, то одним из наиболее важных факторов развития аллергических заболеваний, поскольку большинство антигенов поступает через слизистые, микроокружение слизистых - наиболее мощный из известных факторов дифференциации Тх0 в Тх2 и переключения Б-клеток на синтез IgE. Этому способствует также ИЛ-4, который вероятнее всего продуцируют тучные клетки слизистых.

Существенное значение в понимании причин ГНТ имеют данные Г. А. Самсыгиной (2000) и Д. Г. Солдатова (1997).

По мнению Г. А. Самсыгиной изменения в иммунном статусе при хламидийной инфекции очень близки таковым при ГНТ, включая гиперIgE и эозинофи- лию, и хламидийная инфекция может быть реальным кандидатом на один из пусковых механизмов аллергических заболеваний. Это тем более вероятно, что по данным В. И. Покровского и И. Н. Гнутова (1996) истинное распространение инфицированности хламидиями неизвестно, однако они широко распространены среди домашних и диких животных.

Однако наиболее реальными кандидатами на причинные факторы ГНТ являются вирусные инфекции, в частности респираторные патогенные вирусы. Совместные исследования, проведенные НИИ пульмонологии и Института вирусологии им. Д. И. Ивановского (Д. Г. Солдатов, 1997) показали, что респираторные вирусы, особенно респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и парагриппа обладают мощным сенсибилизирующим действием, вызывая выраженный подъем вирусспецифических IgE в крови. Однако через 5-6 дней конкурентные взаимоотношения интерферонов и интерлейкинов во влиянии на синтез IgE приводили к нормализации уровня IgE. Исключение составили респираторно-синцитиальные вирусы (РС-вирусы): они индуцировали стойкий и выраженный подъем уровня IgE у практически здоровых лиц. По мнению Д. Г. Солдатова (1997) это связано с угнетением РС-вирусами продукции интерферона и он считает, что РС-инфекция может индуцировать развитие атопической предрасположенности у здоровых лиц. Однако по нашему мнению, аналогичные механизмы могут существовать и при других вирусных инфекциях (герпесвирусы, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и др.), поскольку клиницистам хорошо известны факты обострения атопических заболеваний на их фоне и есть данные о зависимости уровня IgE от частоты и тяжести рецидивов простого герпеса, а также о выраженном сенсибилизирующем эффекте вируса Эпштейн-Барр. Тем более что вирусы (по крайней мере, РС-вирусы) могут активировать выработку общих и специфических IgE к аллергенам не связанным с вирусной инфекцией. Дополнительным доводом в пользу причинной роли респираторных вирусов в генезе ГНТ являются данные о повышенном высвобождении гистамина базофилами при контакте их с этими вирусами (Clementsen P. et al., 1990).

Определение понятия гиперчувствительность немедленного типа.

В заключение этого раздела следует дать определение понятию ГНТ, отражающему сведения и факты выше изложенные.

ГНТ - это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза. При наличии определенных условий и срыва иммунорегулирующих механизмов нередко генетически обусловленных, данный вариант иммунного ответа ориентируется на повреждение собственных структур организма и лежит в основе формирования аллергических заболеваний и других вариантов иммунопатологии.

3. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

3.1. Защитная роль ГЗТ.

Основными действующими лицами ГЗТ являются Тх1, макрофаги, дендритные клетки (клетки Лангерганса при поступлении антигена через кожу), ИЛ-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), лимфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

ГЗТ - это вариант клеточного иммунного ответа, однако, в отличие от типичного варианта клеточного иммунного ответа, где эффекторным звеном являются антигенспецифические цитотоксические лимфоциты, эффекторным звеном ГЗТ является иммунное воспаление - воспаление развивающееся в ответ только на определенный антиген (специфическое воспаление). Необходимость в таком варианте возникла в связи с наличием внутриклеточных возбудителей, разрушение и элиминация которых невозможна при типичном варианте клеточного иммунного ответа.

Клеточный и гуморальный иммунный ответы в их типичном варианте осуществляют эффективную защиту от основной массы антигенов, однако, они не перекрывают весь спектр патогенов и эволюция создала дополнительные варианты этих ответов (ГНТ и ГЗТ), которые в сочетании с основными ориентированы на все случаи жизни. Таким образом, выбор оптимального варианта иммунного ответа целиком и полностью связан с особенностями возбудителя. В случае ГЗТ доказано важное значение в выборе этого варианта иммунного ответа наличия в составе микроорганизма липидных компонентов. Типичным примером внутриклеточных возбудителей, при которых неэффективен стандартный вариант клеточного иммунного ответа являются микобактерии. Именно на их примере представляется целесообразным разобрать защитную роль ГЗТ.

При попадании микобактерии туберкулеза через слизистые они поглощаются и обрабатываются дендритными клетками (через кожу - клетки Лангерганса). Дендритные клетки транспортируют пептидные фрагменты антигена в составе мембранных молекул ГКГС II класса в ближайший лимфоузел, где презентируют этот антиген Тх0. В ответ на антигенный стимул они активируются, продуцируют ИЛ-2, способствующий их пролиферации и дифференциации в сенсибилизированные к данному антигену Тх1. Эти лимфоциты, которые еще называются предактивированными Тх1, покидают лимфоузел и расселяются в разные отделы иммунной системы. На этом заканчивается первичный контакт с антигеном, главным следствием которого является появление сенсибилизированных к конкретному антигену Тх1.Смысл сенсибилизации заключается в формировании бластных форм лимфоцитов (предактивированные Тх1). Эти лимфоциты практически не секретируют цитокины, которые играют основную роль в развитии иммунного воспаления.

Проведя аналогию с ГНТ, сенсибилизированные Тх1 можно назвать клетками-реагинами, поскольку они непосредственно не осуществляют эффекторную функцию, но инициируют реагирование других компонентов иммунной системы, завершающееся ориентированным на конкретный возбудитель иммунным воспалением.

Повторное попадание антигена реализует следующую цепь событий. В месте повторного внедрения антиген поглощается макрофагами, которые презентируют антиген сенсибилизированным Тх1 клеткам. Результатом повторного контакта этих клеток с антигеном является завершение их дифференциации в так называемые "воспалительные" Тх1, которые и начинают активную продукцию цитокинов - индукторов иммунного воспаления (ИЛ-2, интерферон-гамма, лимфотоксин, ФНО-альфа, ГМ-КСФ). Эти цитокины, особенно интерферон-гамма, вызывают выраженную активацию макрофагов и стимуляцию их способности разрушать возбудитель. В своя очередь, цитокины, секретируемые активированными макрофагами вызывают миграцию в место локализации патогена моноцитов, которые инфильтрируют это место и активно присоединяются к макрофагам в их попытке уничтожить и элиминировать патоген. Если совместные усилия достигают цели, на этом реакция ГЗТ заканчивается, инфильтрат рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется. Однако, достаточно часто, особенно в рассматриваемом нами случае возбудителя туберкулеза, этих усилий бывает недостаточно и начинается образование гранулемы. Очень точную характеристику гранулемы дал А. А. Ярилин (1999): "Фактически гранулема представляет собой новообразованную морфологическую структуру, предназначенную для изоляции возбудителя или иного чужеродного объекта, разрушение и элиминация которого оказываются невозможными".

Гранулема - это морфологическая структура, в центре которой возбудитель, инфицированные макрофаги, слившиеся макрофаги (гигантские клетки), клеточный детрит, а по периферии - клеточный барьер в основном из Т-лимфоцитв, отграничивающий арену борьбы с патогеном от здоровой ткани. Дальнейшая эволюция гранулемы - деструкция, начинающаяся с центра, которая в случае легочного туберкулеза формирует каверну.

В завершение описания защитной роли ГЗТ следует обратить внимание на два важных момента, которые позволят более конкретно определиться в тех ситуациях, когда эта реакция является единственным вариантом выбора в защите организма от патогена. Это миграция моноцитов к месту локализации возбудителя и наличие гигантских клеток (слившиеся макрофаги). ГЗТ и ее эффекторный механизм - иммунное воспаление реализуются лишь в тех случаях, когда "убойная сила" одного или нескольких макрофагов недостаточна для разрушения и элиминации патогена. В этом и заключается смысл иммунного воспаления - привлечение специфически ориентированных дополнительных сил (моноцитов) для коллективной ликвидации патогена. Причем, попытки уничтожения - это не только совместные усилия многих макрофагов направленные на патоген, но и слияние их в одну большую клетку для усиления литического потенциала. Координирующую роль здесь, по-видимому, осуществляют Т-хелперы. Знаменательно в связи с этим формирование клеточного барьера вокруг гранулемы чаще за счет Т-лимфоцитов.