Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги

схема№7

3. С 0,1 % раствором  танина, в отличие от ряда других  алкалоидов, кофеин образует осадок белого цвета, растворимый в избытке реактива.

КОФЕИН-БЕНЗОАТ  НАТРИЯ

Прочность данного  комплекса объясняется электростатическими  силами, возникающими между карбонильными  группами бензоата натрия и третичным  атомом азота кофеина.

1. Реакции обнаружения бензоата натрия.

Реакции обнаружения  иона натрия.

При взаимодействии препарата с раствором хлоридом железа (III) выпадает осадок розовато-желтого цвета.

После добавления к раствору препарата минеральной  кислоты бензойная кислота выпадает в осадок. Ее отфильтровывают, сушат, измеряют Т_пл.

2. Реакции обнаружения кофеина.

Кофеин извлекают  хлороформом, после выделения измеряют его Т

ТЕОФИЛЛИН

1. Реакция солеобразования.

При взаимодействии теофиллина с солями серебра (на холоду) и кобальта образуются соответственно белый кристаллический осадок и розовато-белый осадок (схема №8).

Схема№8

 

2. Теофиллин, подобно кофеину, при взаимодействии с раствором йода в кислой среде образует темно-коричневый осадок перйодида.

3. Реакция образования азокрасителя.

В результате нагревания теофиллина со Щелочью образуется теофиллидин (производное имидазола), который  в свою очередь образует азокраситель фиолетово-красного цвета. Данная реакция лучше протекает в нейтральной или слабокислой среде (в отличие от сочетания с фенолами). Теобромин и кофеин, имеющие у N-7 метильную группу, в данное взаимодействие не вступают(схема№9).

схема№9

4. При взаимодействии теофиллина с щелочным раствором нитропруссида натрия наблюдается устойчивое интенсивно-зеленое окрашивание.

В препарате  определяют также примесь других алкалоидов (рКа = 8,8)

ЭУФИЛЛИН

Комплекс теофиллина с этилендиамином образован за счет подвижного атома водорода в положении 7.

1. Реакции обнаружения  теофиллина после осаждения этилендиамина соляной кислотой.

2.Реакции обнаружения  этиленднамина.

• При прибавлении к раствору препарата раствора сульфата меди появляется яркая фиолетовая окраска, обусловленная образованием комплекса сульфата меди с этилендиамином (подобно комплексу сульфата меди с раствором аммиака).
• Реакции конденсации с электрофильными соединениями.

=> При взаимодействии  зтилендиамииа с бензоилхлоридом  выпадет осадок дибензоилэтилендиамина. Очищенный дибензоилэтилендиамин имеет Т_пл 260-251°С (схема№10).

схема№10

 

=> При взаимодействии зтилендиамина с 2,4-динитрохлорбензолом выпадает осадок желтого цвета. Реакцию нельзя проводить в присутствии ароматических и алифатических аминов, так как они также реагируют с данным реактивом(схема№11).

схема№11

 

 

• При прибавлении раствора родизоната аммония (имеющего желто-бурый цвет) к нейтральным водным растворам солей зтилендиамина (гидрохлорида, сульфата и т.д.) выпадает кристаллический темно-фиолетовый осадок родизоната зтилендиамина(схема№12).

схема№12

ТЕОБРОМИН

1. Реакция солеобразования.

Характерными  реакциями для теобромина, как  и для теофиллина, являются взаимодействие с солями серебра (при нагревании) и кобальта. Серебряная соль представляет собой желатинообразную массу, разжижающуюся  при нагревании и снова застывающую при охлаждении. Кобальтовая соль теобромина представляет собой серовато-голубой осадок.

В препарате  определяют также примесь кофеина (рК = 9,9).

КСАНТИНОЛА  НИКОТИНАТ

1. ТСХ

Пластина - Silufol UV-254, элюент - смесь растворителей: н-бутанол - метанол - 25% раствор аммиака - хлороформ (8:9:6:14), проявитель -         УФ-облучение при 254 нм. Появляется пятно основания препарата и пятно никотиновой кислоты.

1.5.Количественное определение

КОФЕИН

1. Неводное титрование.

Растворитель - уксусный ангидрид, титрант - 0,1 н раствор хлорной кислоты, индикатор - кристаллический фиолетовый. Титруют до появления желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт (схема№13).

схема№13

 

2. Йодометрия.

Избыток 0,1 М  раствора йода оттитровывают 0,2 М раствором  тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

3.УФ-спектроскопия.

4.Цериметрия (обратное  титрование).

Избыток раствора сульфата церия устанавливают добавлением 10% раствора йодида калия и хлороформа. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия (схема№14).

схема№14

 

КОФЕИН-БЕНЗОАТ  НАТРИЯ

1. Определение кофеина.

Йодометрия (обратное титрование). Избыток 0,1 М раствора йода оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал). Кофеина должно быть в препарате в пересчете на сухое вещество 38-40%.

2.Определение  бензоата натрия.

Нейтрализация (определение проводят в другой навеске). Титрант - 0,1 н раствор соляной  кислоты, индикатор - смесь метилового оранжевого и метиленового синего. Титрование ведут в присутствии  эфира, который растворяет выделяющуюся бензойную кислоту.

4. Гравиметрия.

Кофеин извлекают  хлороформом из водного раствора при рН >7, после отгонки остаток высушивают до постоянной массы и взвешивают.

 

ТЕОФИЛЛИН

1 .Неводное титрование.

В отличие от кофеина, в данном случае используются кислотные свойства препарата. Растворитель - смесь ДМФА и воды, титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, вода, индикатор - тимоловый синий.

2. Алкалиметрия.

Растворитель - этанол, титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, индикатор - тимолфталеин.

3.Йодиметрия (обратное  титрование).

Избыток 0.1 н  раствора йода оттитровывают 0,1 н раствором  тиосульфата натрия (индикатор - крахмал). Параллельно проводят контрольный  опыт.

4. Аргентометрия  (заместительное титрование).

Содержание  азотной кислоты определяют потенциометрически или нейтрализацией 0.1 и раствором гидроксида (индикатор - феноловый красный). Титруют до появления фиолетово-красного окрашивания. Иногда вместо нитрата серебра используют более дешевый нитрат кадмия(схема№15).

схема№15

 

5.Цериметрия (обратное  титрование).

Избыток раствора сульфата церия устанавливают добавлением 10% раствора йодида калия и хлороформа. Выделившийся йод оттитровывают   0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

6.УФ-спектроскопия.

 

ЭУФИЛЛИН

1. Аргентометрия  (заместительное титрование, см. теофиллин).

Предварительно  удаляют этилендиамин нагреванием  в сушильном шкафу при 125°С в  течение 2-3 ч до исчезновения запаха амина. Титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, индикатор - феноловый красный. Содержание безводного теофиллина в препарате должно быть 80-85%.

2.Аргентометрия  (прямое титрование).

Индикатор - амидопирин. Выделяющаяся азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает определению. В эквивалентной точке появляется синеватое окрашивание.

3.Неводное титрование (определение теофиллина).

Растворитель - смесь ДМФА и воды, титрант - 0,1 н  водный раствор гидроксида натрия, индикатор тимоловый синий.

4. Нейтрализация  (определение этилендиамина).

Титрант - 0,1 н  раствор соляной кислоты, индикатор - метиловый оранжевый. Титруют до оранжево-розовой окраски. Этилендиамина в препарате должно быть 14-18% (схема№16).

схема№16

 

 

ТЕОБРОМИН

1. Аргентометрия (см. теофилон).
2. Неводное титрование (см. кофеин).

Растворитель - смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:10) титрант - 0,1 н раствор хлорной кислоты, индикатор - судан III.

3.Цериметрия (обратное  титрование).

Избыток раствора сульфата церия устанавливают добавлением 10% раствора йодида калия и хлороформа. Выделившийся йод оттитровывают   0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

4.УФ-спектроскопия.

 

КСАНТИНОЛА  НИКОТИНАТ 

1. УФ-спектроскопия.

1.6.Применение в медицине

Кофеин и кофеин-бензоат натрия являются стимуляторами центральной нервной системы. Кофеин выпускают в виде порошка. Он также входит в состав препаратов "Аскофен", "Цитрамон", "Кофицил" и т.д. Иногда кофеин добавляют в безалкогольные прохладительные напитки.

Кофеин-бензоат натрия выпускают в виде таблеток и раствора в ампулах.

Теофиллин применяется в качестве бронхорасширяющего средства, в основном - в составе комбинированных лекарственных препаратов. Входит в состав препарата "Теофедрин". Существует также много пролонгированных форм, основной из которых является "Теопэк", содержиащий теофиллин в сочетании с полимерным носителем.

Теобромин применяется при слабых спазмах сосудов головного мозга. Выпускается в виде таблеток. Входит в состав препаратов "Теодибаворин", "Теофедрин".

Эуфиллин и дипрофиллин применяют при бронхоспазмах, реже - при гипертонической болезни. Эуфиллин выпускают в виде таблеток, раствора и ампулах. Дипрофиллин выпускают в виде таблеток, свечей, раствора в ампулах.

Близкий по структуре  к теофиллину и дипрофиллину этофиллин, входит в состав комбинированного препарата "Инстенон", применяемого для улучшения  мозгового кровообращения.

Ксантинола  никотинат применяют при нарушениях периферического и мозгового кровообращения. Выпускают в виде таблеток и раствора а ампулах.

Близкий по структуре  к теобромину пентоксифиллин (агапурин, трентал), по аналогии с ксантинола никотинатом, улучшает микроцикуляцию крови и также применяется  при нарушениях кровообращения. Выпускают  в виде таблеток и раствора в ампулах[4].

 

 

 

Глава 2.

ЭКСПЕРИМЕНТАЬНАЯ  ЧАСТЬ.

2.1.Описание.

Бесцветная  прозрачная жидкость  (ГФ XI, вып. I,с194,198)

Вывод: соответствует  НД.

2.2.Подлинность.

• Ультрафиолетовый спектр 0,00074% раствора препарата в 0,1 н растворе хлористоводородной кислоты в области от 250 до 280 нм имеет максимум поглощения при 273 ±2 нм (рис№1).

Рис№1.Снятие УФ-спектра  р-ра кофеина бензоата натрия.

 

• К 2 мл препарата прибавляют по каплям 0,1 % раствор танина; образуется белый осадок, растворимый в избытке реактива.

Вывод: соответствует  НД.

• Препарат дает характерную реакцию на бензоаты (ГФ XI, вып. I,с.159)

Вывод: соответствует  НД.

 

• К 0,02 мл раствора прибавляют 10 капель кислоты хлористоводородной разведенной, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно- красное окрашивание (кофеин)(рис№2).

Вывод: соответствует  НД.

Рис№2 Реакция  кофеина с аммиаком.

2.3.pH.

От 6,8 до 8,5 (потенциометрически; ГФ XI, вып. I,с.113).

pH=7,3(рис№3).

Вывод: соответствует  НД.

рис№3Определение pH,pH-метром

2.4.Определение номинального объема.

Препарат должен выдерживать требования, указанный  в ГФ XI, вып. 2,с.140. V=10мл.

Вывод: соответствует  НД.

2.5.Прозрачность.

Прозрачен (должен быть прозрачным).

Вывод: соответствует  НД.

2.6.Цветность.

Бесцветный (должен быть бесцветным).

Вывод: соответствует  НД.

2.7.Механические включения.

Препарат должен отвечать требованиям «Временной инструкции по контролю инъекционных растворов  на механические включения»(рис№4).

Рис№4 Определение  механических включений.

2.8.Количественное определение кофеина

10 мл раствора  препарата помещают в мерную  колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 5 мл кислоты серной разведенной, 20 мл 0,1 М раствора йода, доводят  объем раствора водой до метки в течении 15 мин раствор быстро фильтруют через вату в сухую колбу, прикрыв воронку часовым стеклом. Первые 15 мл фильтрата отбрасывают. В 20 мл фильтрата избыток йода оттитровывают 0,1 М раствором натрия тиосульфата(рис№5).