Кримінологічні аспекти незаконного обігу наркотичних речовин

При вивченні ІЧ-спектрів кислот (16-21) були виявлені характерні інтенсивні смуги поглинання NН- і СО-груп. Валентні коливання NН-групи знаходяться в області 3430-3200 см^-1. На ділянці 1730-1700 см^-1 виявляються коливання карбонілу карбоксильної групи. Наявність у структурі сполук, що досліджують, карбамідних фрагментів підтверджується смугами поглинання карбонільної групи при 1650-1630 см^-1 (n_СО -- I амідна смуга) і NН-групи при 1530-1570 см^-1 (d_NН -- II амідна смуга).

Константи іонізації карбоксіалкіламідів оксалурової кислоти (16-21) були визначені шляхом потенціометричного титрування в 60% водному діоксані. Кислотність сполук (16-21) виявилася дещо нижчою, ніж одноосновних карбонових кислот, у середньому на 1-1,5 порядку, але порівнянною з ізоелектричною точкою a-амінокислот, яка є результатом внутрішньомолекулярних ефектів, властивих a-амінокислотам.

Раніше вже відзначалося, що солі з органічними основами відрізняються від вихідних карбонових кислот не тільки ефективністю, але і спектром біологічної активності. Це пояснюється катіонно-аніонним типом дії таких солей. Тому синтезовані кислоти (16-21) були використані для отримання солей такого типу. Для цього вони вводилися в еквівалентних кількостях у реакцію з основами мідантану, флавакридину і глюкозаміну (схема 1).

УФ-спектри отриманих солей (22, 24-28) близькі між собою і мають по одному максимуму поглинання, зумовленому ароматичним хромофором оксалурового фрагмента. УФ-спектр солі (23) аналогічний спектру гідрохлориду 3,6-діаміноакридину.

В ІЧ-спектрах сполук (22-28) виявляються широкі смуги, що відповідають поглинанню NН₃⁺, СОО^- та інших структурних фрагментів.

Останнім часом проводиться активний пошук нових фармакологічних засобів серед оксамоїльних похідних 2-D-(+)-глюкозаміну. Цікаво було отримати їхні аналоги, що містять уреїдний фрагмент. Для цього ефіри (1, 2) були піддані амідуванню 2-D-(+)-глюкозаміном, який був отриманий з відповідного гідрохлориду.

Елементний аналіз, УФ- та ІЧ-спектроскопія синтезованих сполук підтверджують структуру, що їм приписується. Так, УФ-спектри амідів (29, 30) аналогічні спектрам вихідних ефірів внаслідок спільності ароматичного хромофора. В ІЧ-спектрах відзначені широкі смуги поглинання в області 3410-3215 (n_NН і n_ОН), 1750, 1730-1715, 1690 (n_СО) і 1210, 1060 (n_СОС) см^-1.

 

Синтез і властивості заміщених амідів,  
сульфамідів і гідразидів оксалурової кислоти

Синтез заміщених амідів оксалурової кислоти був здійснений двома шляхами -- амідуванням етилового ефіру оксалурової кислоти ариламінами в середовищі диметилформаміду (спосіб А) і взаємодією ефірів заміщених оксанілових кислот з сечовиною (спосіб Б), також в диметилформаміді (схема 2). Враховуючи невисоку нуклеофільність ариламінів і тим більше -- сечовини, для реалізації обох способів потрібні достатньо жорсткі умови. В обох випадках реакції проводилися при досить тривалому кип'ятінні в диметилформаміді. Структура отриманих сполук (31-44) була підтверджена елементним аналізом і спектральними методами. УФ-спектри уреїдів мають один максимум поглинання в області 260-290 нм, зумовлений p®p*-переходами в ароматичному хромофорі. Положення максимуму поглинання та його інтенсивність залежать від типу та положення замісників у ароматичному фрагменті.

ІЧ-спектри ариламідів оксалурової кислоти (31-44) за числом і положенням смуг поглинання відповідають структурі, що їм приписується. Так, смуги валентних коливань NН-груп виявляються в області 3400-3200 см^-1. Розширений контур і положення цих смуг свідчать про участь NН-груп в асоціації. Через те, що досліджені сполуки не розчиняються в чотирихлористому вуглеці та хлороформі, тип асоціації встановити не вдалося. В області валентних коливань карбонільних груп є декілька смуг. Порівняльний аналіз ІЧ-спектрів сечовини, етилового ефіри оксалурової кислоти та сполук (31-44) дозволив віднести високочастотні смуги при 1740 і 1710 см^-1 до поглинання оксамідного фрагмента, а смугу при 1660 см^-1 -- до поглинання уреїдного.

Наявність уреїдного фрагмента допускає виявлення речовиною кислотних властивостей. Методом потенціометричного титрування в 60% водному діоксані для уреїдів (31-44) були вимірені значення рК_а, які характеризують іонізацію амідної групи. Виявилося, що величини рК_а практично не залежать від електронної природи замісників у бензольному кільці. Це можна пояснити низькою електронною провідністю оксамоїльного фрагмента.

Як вже відзначалося, однією з задач дисертаційної роботи було вивчення оксамоїльних похідних сульфаніламідів, що містять уреїдний фрагмент і становлять інтерес в якості потенційних біологічно активних речовин.

 

 

Синтез уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти проводився взаємодією етилового ефіру оксалурової кислоти і сульфамідів у середовищі абсолютного метанолу після додавання еквівалентної сульфаміду кількості металевого натрію. Останній додається для підвищення нуклеофільних властивостей аренсульфамідів. Для виділення цільових уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти з реакційного середовища остання підкислювалася хлороводневою кислотою (схема 2).

В УФ-спектрах отриманих сполук (45-49) є по одному максимуму поглинання в області ароматичного хромофора (240-280 нм). Замісники в бензольному кільці викликають зміни в спектрі, що залежать від природи замісників.

ІЧ-спектри уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти за числом і положенням смуг валентних коливань відповідають структурі, що їм приписується. Смуги поглинання в області 3440-3150 см^-1 відносяться до валентних коливань NН-груп. Положення смуг поглинання та їх розширений контур вказують на те що вони знаходяться в асоційованому стані. Смуги поглинання при 1740-1720 см^-1 віднесені до поглинання оксамідних карбонілів, при 1690 см^-1 -- до поглинання уреїдного карбонілу. Поглинання SО₂-групи виявляється при 1370-1350 см^-1 ( ) і при 1190-1180 см^-1 ( ).

Відомо, що введення гідразидної групи в структуру оксамінової кислоти, як правило, сприятливо відбивається на біологічній активності. Нами був здійснений синтез не описаних раніше ацил- і аренсульфогідразидів оксалурової кислоти.

Гідразинолізом ефіру оксалурової кислоти в середовищі диметилформаміду був отриманий гідразид оксалурової кислоти, ацилюванням якого хлорангідридами карбонових кислот або сульфохлоридами синтезовані ацил(аренсульфо)гідразиди оксалурової кислоти (50-54).

Структуру ацил- і аренсульфогідразидів підтверджували за допомогою елементного аналізу, УФ- і ІЧ-спектроскопії.

УФ-спектри сполук (50-54), як і слід було очікувати, мають по одному інтенсивному максимуму в області ароматичного хромофора.

В ІЧ-спектрах похідних (50-54), знятих у кристалічному стані, виявлені смуги валентних коливань амідних і гідразидних NН-груп, амідних і гідразидних СО-груп, а в сполуках (53, 54) -- також SО₂-групи. Положення максимумів смуг поглинання NН- і СО-груп свідчать про участь їх в асоціації. Однак, тип асоціації через нерозчинність сполук у хлороформі та чотирихлористому вуглеці встановити не вдалося.

 

Фармакологічна активність похідних оксалурової кислоти

 

_{Вивчення гострої токсичності синтезованих речовин, проведене на мишах за методом І. В. Саноцького, показало, що вони відносяться до практично нетоксичних (LD50 = 8-12 г/кг).}

Дослідженню на гепатозахисну активність були піддані 2-D-(+)-глюкозамонієві солі карбоксіалкіламідів арилоксалурової кислоти, 2-D-глюкозиламіди арилоксалурової кислоти й ариламіди оксалурової кислоти.

Речовини, що вивчаються, і препарат порівняння -- силібор вводили перорально в дозі 20 мг/кг за 1 годину до та через 2 години після ін'єкції гепатотоксину -- тетрахлорметану. Визначалася жовчосекреторна функція печінки, загальний білок і рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази та малонового діальдегіду.

Виявилося, що всі три ряди сполук, які вивчаються, виявляють істотну гепатозахисну активність, однак, навіть представники одного ряду не однотипно впливають на основні біохімічні процеси. В цілому, за впливом на жовчосекреторну, холато- і холестеринсинтетичну функції печінки речовини, що вивчаються, знаходяться на рівні або дещо поступаються силібору. Тим часом за мірою впливу на інтенсивність цитолітичних процесів, інгібування процесів вільнорадикального окиснення, зменшення холестатичних впливів вони переважають силібор. За сукупністю гепатопротекторних ефектів найбільш перспективним об'єктом для подальших поглиблених досліджень виявився 2-D-глюкозиламід п-етоксифенілоксалурової кислоти.

Речовини, що виявили гепатозахисні властивості, а також уреїди аренсульфонілоксамінової кислоти та похідні гідразиду оксалурової кислоти були випробувані на наявність протизапальної активності. Дослідження проводилися в порівнянні з індометацином на моделі карагенінового набряку на щурах. Речовини, що досліджуються, вводилися в дозах, еквівалентних ефективній дозі індометацину. Досліди показали, що представники всіх вивчених груп речовин виявляють протизапальний ефект. Особливий інтерес викликає п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти (58), який при високій протизапальній активності (80% активності індометацину) виявився в 62 рази менше токсичним, ніж індометацин. Ця сполука пропонується для поглибленого фармакологічного дослідження.

Антимікробні властивості визначалися у солей катіонно-аніонної активності, у яких в якості катіонної компоненти використовувалися 9-аміноакридин, 2-етоксі-6,9-діаміно- і 3,6-діаміноакридини.

Вивчення було проведено на 10 тест-культурах мікроорганізмів, більшість яких відноситься до збудників госпітальних інфекцій. Мінімальна інгібуюча концентрація визначалася за методом серійних розведень у щільному живильному середовищі. Отримані дані підтверджують положення про те, що активність солей визначається обома іонами, проте сполуки, що вивчаються, практично не відрізняються від еталонного препарату -- етакридину лактату за спектром дії. Відмінності в антимікробній активності також в основному незначні, та лише одна з солей переважає етакридину лактат у відношенні S. thyphi, Cor. pseudodiphth, B. mesentericus, Sh. flexueri та B. subtilis у 2-10 разів.

 

висновки

1. Проведено комплекс досліджень, спрямований на одержання біологічно активних речовин в ряду похідних оксалурових кислот. Етоксалілуванням арилсечовин одержані етилові ефіри заміщених фенілоксалурових кислот і вивчені деякі їх перетворення.
2. Встановлено, що вказані ефіри:

• є одноосновними NН-кислотами і з органічними основами утворюють стійкі солі;

• при взаємодії з амінами, що містять просторово утруднену аміногрупу, піддаються гідролізу з утворенням відповідних солей;
• гідролізуються при взаємодії з еквівалентною кількістю лугу по складноефірній групі до двоосновних арилоксалурових кислот, а з надлишком лугу -- по оксамоїльній групі до вихідних арилсечовин;
• амідуються солями амінокислот при нагріванні з утворенням карбоксіалкіламідів арилоксалурових кислот. При кімнатній температурі, внаслідок кислотних властивостей ефірів, відбувається реакція утворення солей з амінокислотами;
• при взаємодії з 2-D-(+)-глюкозиламіном легко піддаються амідуванню з утворенням 2-D-глюкозиламідів арилоксалурової кислоти.

3. Амідуванням ефіру оксалурової кислоти ариламінами або взаємодією ефірів оксанілових кислот з сечовиною здійснено синтез заміщених амідів оксалурової кислоти.

4. Ацилюванням аренсульфамідів етиловим ефіром оксалурової кислоти отримані аренсульфаміди оксалурової кислоти, вивчені їх властивості.
5. Гідразинолізом ефіру оксалурової кислоти з подальшим ацилюванням гідразиду оксалурової кислоти, що утворюється, ангідридами, хлорангідридами кислот та аренсульфохлоридами здійснено синтез ацил- та аренсульфогідразидів оксалурової кислоти.
6. Встановлено, що аміди, аренсульфаміди, ацил- та аренсульфогідразиди оксалурової кислоти є слабкими NН-кислотами.
7. В результаті виконання експерименту одержано 54 не описаних у літературі сполуки, структура яких підтверджена елементним аналізом, УФ- і ІЧ-спектроскопією, а також зустрічним синтезом.
8. Фармакологічне вивчення синтезованих речовин показало, що вони відносяться до класу практично нетоксичних сполук, які виявляють сильну гепатозахисну та протизапальну дію, що свідчить про перспективність вивчення похідних оксалурової кислоти для створення на їх основі лікарських засобів.
9. Для поглибленого фармакологічного вивчення рекомендовані в якості:

• гепатозахисного засобу -- 2-D-глюкозамід 4-етоксифенілоксалурової кислоти;

• протизапального засобу -- п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти.

 

список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Петюнін Г. П., Чубенко О. В., Абдулатиф Аль-Сурі. Синтез та біологічна активність похідних арилоксалурових кислот // Фармац. журн. -- 1997. -- № 5. -- С. 42-45.
2. Петюнін Г. П., Абдулатиф Аль-Сурі. Синтез та біологічна активність уреїдів заміщених оксанілових кислот // Вестник проблем биол. и медиц. -- 1998. -- № 9. -- С. 42-45.
3. Абдулатиф Аль-Сури. Синтез и фармакологическая активность ацил-, арен-, сульфо- и илиденгидразидов оксалуровой кислоты // Вестник проблем биол. и медиц. -- 1998. -- № 4. -- С. 125-131.

анотація

_{Абдуллатіф Абдулхаммед Ібрахім Алсурі. Синтез, властивості та біологічна активність похідних оксалурової кислоти. -- Рукопис.}

_{Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за фахом 15.00.02 -- фармацевтична хімія та фармакогнозія. Українська фармацевтична академія, Харків, 1998.}

_{Розроблений спосіб добування ефірів оксалурової кислоти і вивчені їх перетворення в реакціях гідролізу, амідування та гідразинолізу. На основі вказаних ефірів здійснений синтез арилоксалурових кислот, їх солей, ариламідів, карбоксіалкіламідів, 2-D-глюкозиламідів, аренсульфамідів, ацил- та аренсульфогідразидів. Будова синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, потенціометрії, УФ- та ІЧ-спектроскопії, зустрічним синтезом. Фармакологічний скринінг дозволив виявити серед похідних оксалурових кислот практично нетоксичні речовини з високими гепатозахисними та протизапальними властивостями.}

_{Ключові слова: синтез, оксалурова кислота, уреїди, оксамінова кислота, гепатозахисна активність, протизапальна активність.}

аннотация

_{Абдуллатиф Абдулхаммед Ибрахим Алсури. Синтез, свойства и биологическая активность производных оксалуровой кислоты. -- Рукопись.}

_{Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 -- фармацевтическая химия и фармакогнозия. Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1998.}

_{Разработан способ получения эфиров оксалуровой кислоты и изучены их превращения в реакциях гидролиза, амидирования и гидразинолиза. На основе указанных эфиров осуществлен синтез арилоксалуровых кислот, их солей, ариламидов, карбоксиалкиламидов, 2-D-глюкозиламидов, аренсульфамидов, ацил- и аренсульфогидразидов. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, потенциометрии, УФ- и ИК-спектроскопии, встречным синтезом. Фармакологический скрининг позволил выявить среди производных оксалуровых кислот практически нетоксичные вещества с высокими гепатозащитными и противовоспалительными свойствами.}