Кримінологічні аспекти незаконного обігу наркотичних речовин

 

 

 

 

УКРАЇНСЬКА  ФАРМАЦЕВТИЧНА  АКАДЕМІЯ

 

 

 

 

 

 

УДК 547.461.2:542.91:615.01

 

 

 

AБДУЛЛАТІФ AБДУЛХАММЕД ІБРАХІМ АЛСУРІ

 

 

 

 

СИНТЕЗ, ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОКСАЛУРОВОЇ КИСЛОТИ

 

 

 

 

15.00.02 -- Фармацевтична хімія та фармакогнозія

 

 

 

 

АВТОРЕФЕРАТ ДИСЕРТАЦІЇ

на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

 

 

 

Харків   1998

 

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі клінічної біохімії та судово-медичної токсикології Харківського інституту удосконалення лікарів.

Науковий керівник:	доктор фармацевтичних наук, професор  ПЕТЮНІН Геннадій Павлович Харківський інститут удосконалення лікарів, завідуючий кафедрою клінічної біохімії та  судово-медичної токсикології
Офіційні опоненти:	доктор хімічних наук, професор   БОЛОТОВ Валерій Васильович Українська фармацевтична академія, завідуючий кафедрою аналітичної хімії
	кандидат фармацевтичних наук   старший науковий співробітник ТАРУСІН Анатолій Дмитрович  Харківський науково-дослідний інститут судової експертизи ім. Засл. проф. Н.С.Бокаріуса, завідуючий лабораторією судово-хімічних досліджень
Провідна установа:	Запорізький  медичний  університет.

Захист дисертації відбудеться «_30_»жовтня 1998 року о 10 годині 
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків,   
вул.  Пушкінська,  53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «_25»  вересня  1998 року.

Вчений секретар   спеціалізованої  вченої ради

І. С. ГРИЦЕНКО

 

 

 

 

 

 

 

ÇÀÃÀËÜÍÀ ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÀ ÐÎÁÎÒÈ

 

Актуальність теми.

Прогрес у діагностиці та лікуванні захворювань в основному визначається арсеналом лікарських засобів, які при цьому застосовуються. Тим самим часом в останні роки спостерігається безперервне зростання лікарських уражень печінки. Вважається, що 25% випадків гострої печінкової недостатності викликані вживанням лікарських засобів. За деякими даними до 50% усіх хронічних активних гепатитів не є вірусними, а медикаментозними. Опубліковані списки, які нараховують більше тисячі лікарських засобів, здатних токсично впливати на печінку. Найчастіше медикаментозне ураження печінки зазнають особи похилого та літнього віку.

На підставі вищенаведеного можна стверджувати, що однією з найактуальніших задач, які стоять перед фармацевтичною хімією, є пошук нових гепатопротекторів, виявляючих максимальну ефективність при мінімальній токсичності.

Значний інтерес у цьому плані представляють похідні оксамінової кислоти, серед яких були виявлені речовини з гепатопротекторною активністю. Нашу увагу привернули похідні оксалурової кислоти, які до нинішнього моменту залишалися практично невивченими.

 

Зв'язок дисертаційної роботи з науковими програмами, планами, темами.

Це дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського інституту удосконалення лікарів і є фрагментом НДР кафедри клінічної біохімії та судово-медичної токсикології "Хімічне та фармакологічне вивчення похідних оксамінових кислот". Номер державної реєстрації теми 0195У020617.

 

Мета і задачі дослідження.

Метою даного дослідження є хімічне вивчення похідних оксалурової кислоти та пошук серед них біологічно активних сполук.

Для реалізації зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:

1. Розробити спосіб добування ефірів оксалурової кислоти.
2. На основі одержаних ефірів здійснити синтез арилоксалурових кислот, їх солей, ариламідів, карбоксіалкіламідів, 2-глюкозиламідів, аренсульфамідів, ацил- і аренсульфогідразидів.
3. Установити будову та вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих речовин.
4. За результатами фармакологічного скринінгу виявити перспективні сполуки для позитивного поглибленого вивчення.

 

Наукова новизна роботи.

Синтезовано новий ряд біологічно активних речовин -- похідних оксалурових кислот. Вивчено їх перетворення (гідроліз, амідування, солеутворення, гідразиноліз з наступним ацилюванням).

Вперше серед уреїдів оксамінових кислот виявлені речовини з високою гепатозахисною та протизапальною активностями при низькій токсичності. За сукупністю цих ознак вони переважають лікарські засоби, які застосовуються нині в медичній практиці.

Всього синтезовано 54 не описаних у літературі сполук, встановлені елементи зв'язку між їх хімічною будовою та фармакологічною активністю.

 

Практичне значення роботи.

Розроблені препаративні методи синтезу ефірів оксалурових кислот і різноманітних продуктів їх хімічних перетворень можуть бути використані в дальшому пошуку біологічно активних речовин серед сполук досліджуваних та споріднених рядів.

Для доклінічного вивчення запропоновані дві сполуки: 2-D-глюкозиламід п-етоксифенілоксалурової кислоти, який виявляє гепатозахисну активність, і п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти, що справляє протизапальну дію.

 

Особистий внесок здобувача.

• Наведена в дисертації експериментальна синтетична частина роботи виконана особисто автором;
• Аналіз і систематизація результатів синтетичних, фізико-хімічних і біологічних досліджень проведені дисертантом.

 

Апробація дисертації.

Матеріали дисертації доповідалися на Міжнародній конференції "Актуальні питання боротьби з інфекційними захворюваннями" (Харків, 1997 р.).

 

Публікації за темою дисертації.

Основний зміст дисертації відображено у 3 наукових статтях.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 134 сторінках друкарського тексту та складається зі вступу, огляду літератури, трьох глав власних досліджень, загальних висновків і списку літератури (179 джерел). Робота ілюстрована 18 рисунками, містить 20 таблиць.

ÎÑÍÎÂÍÈÉ Ç̲ÑÒ ÐÎÁÎÒÈ

Синтез, властивості та перетворення 
ефірів арилоксалурових кислот

Синтез ефірів арилоксалурових кислот здійснено ацилюванням арилсечовин хлорангідридом моноетилоксалату в середовищі диметилформаміду. Останній виконував роль не тільки розчинника, а й акцептора хлороводню, що виділяється в реакції. В результаті були отримані етилові ефіри феніл- та 4-етоксифенілоксалурової кислоти 1 і 2 (схема 1).

Порівняльний аналіз ІЧ-спектрів ефірів (1, 2) зі спектрами модельних сполук -- феніл- і 4-етоксифенілсечовин -- показав, що смуги поглинання при 3430 см^-1 зумовлені валентними коливаннями NН-груп уреїдного фрагмента. Багатосмужний, не досить чітко виявлений характер має область поглинання валентних коливань СО-груп. Це можна пояснити, з одного боку, наявністю трьох карбонільних груп у молекулах речовин, що вивчаються, а з іншого -- асоціативними процесами за участю цих груп. Крім того, сусіднє розташування двох карбоксильних груп може викликати ефекти розщеплення як наслідок резонансу Фермі. В підсумку, смуги поглинання при 1650 і 1680 см^-1 були віднесені до карбонільного поглинання уреїдного фрагмента, а смуги при 1740 і 1710 см^-1 -- до оксамінового фрагмента.

В УФ-спектрах ефірів (1, 2) є по одній смузі поглинання в області, характерній для ароматичного хромофора.

Виходячи зі структури ефірів арилоксалурової кислоти, можна було очікувати виявлення ними кислотних властивостей з боку імідної групи. Для підтвердження цього припущення потенціометрично було визначені константи іонізації ефірів (1, 2) у 60% водному діоксані. Дослідження показали, що ефіри (1, 2) мають одну константу іонізації: рК_а = 7,35-7,71; яка характеризує кислотність імідної групи.

 

де Ar = ;	R = H, Br, OH, COOH, NO2; R1 = H, Br, OH, OCH3, NO2; R2 = H, Br, Cl, OH, COOC2H5, SO2NH2; R3 = H, Br; R4 = H, Br;
Am = a-амінокислота.

 

Відомо, що реакція ефірів оксамінових кислот з просторово ускладненими амінами супроводжується гідролізом ефірів і утворенням відповідних солей. Цікаво було вивчити поведінку ефірів арилоксалурових кислот з амінами, що містять просторово утруднену аміногрупу, наприклад, з 9-аміноакридином і 1-аміноадамантаном. Реакція між ними проводилася в середовищі етанолу. При змішуванні еквівалентних кількостей ефірів з вищезазначеними амінами були виділені осади, які виявилися відповідними солями (3-6, схема 1). При дії на розчини солей (3-6) мінеральних кислот виділяються вихідні ефіри (1, 2).

УФ-спектри солей (3, 4) зумовлені ароматичними хромофорами оксалурового фрагмента і мають по одному максимуму поглинання в області 270 нм, солей (5, 6) -- акридинієвим компонентом і аналогічні спектру гідрохлориду 3,6-діаміноакридидину.

В ІЧ-спектрах сполук (3, 6) виявлені смуги валентних коливань NН, СО, СООС₂Н₅ та інших груп, присутніх у структурі солей.

Ефіри (1, 2) легко піддаються лужному гідролізу, причому в залежності від співвідношення кількості складного ефіру та лугу реакція проходить за різними напрямками. Так, при надлишку лугу продуктами гідролізу є вихідні арилсечовини. У випадку використання еквівалентних кількостей ефіру та лугу гідролізу піддається лише складноефірна група і утворюються відповідні арилоксалурові кислоти (7, 8). Дані ІЧ-спектрів і елементного аналізу підтверджують їхню структуру. Так, ІЧ-спектри кислот (7, 8) і ефірів (1, 2), як і очікували, близькі між собою, в них відзначені характеристичні смуги валентних коливань NН-, ОН-, СО-груп. Смуги, які відповідають валентним коливанням складноефірної групи, відсутні.

Відомо, що солеутворення карбонових кислот з органічними основами приводить до зміни спектру біологічної активності. Для з'ясування цього питання стосовно арилоксалурових кислот були отримані їх солі з деякими аміноакридинами, 2-D-(+)-глюкозаміном, 1-аміноадамантаном і трис-аміном. Солі добували при змішуванні еквімолярних кількостей арилоксалурових кислот і відповідних органічних основ у етанолі.

Солі (9-13) являють собою кристалічні речовини, розчинні у воді з утворенням нейтральних розчинів. Будова солей (9-13) підтверджувалася даними елементного аналізу, УФ- та ІЧ-спектроскопії.

Поглинання УФ-світла солями (9, 11) зумовлене ароматичним хромофором, вони мають в УФ-спектрі по одному максимуму при 270-275 нм. Спектри поглинання солей (12-13) аналогічні спектрам гідрохлоридів тих самих основ, що свідчить про перебіг солеутворення по екзоциклічному атому азоту.

ІЧ-спектри солей (9, 13) за числом і положенням смуг поглинання підтверджують структуру, що їм відповідає. Як вище було вказано, при взаємодії еквівалентних кількостей ефірів (1, 2) з аміноакридинами і 1-аміноадамантаном виділяються солі (3-6). Однак, враховуючи, що солі (3-6) утворені слабкою кислотою та основами середньої сили, можна було очікувати, що при проходженні реакції за більш жорстких умов вона на цій стадії не зупиняється. Так, при проведенні реакції в киплячому 96° етанолі були виділені солі, ідентичні зразкам, отриманим прямою взаємодією основ з кислотами (1, 2).

У розвиток досліджень по вивченню оксамоїльних похідних амінокислот уявлялося цікавим отримати структури, що поєднують уреїдний і амінокислотний фрагменти. Для цього етилові ефіри оксалурової кислоти піддавали амідуванню калієвими солями амінокислот у водно-спиртовому середовищі при кімнатній температурі. Однак, замість очікуваних карбоксіалкіламідів арилоксалурової кислоти були виділені солі амінокислот і ефірів арилоксалурової кислоти (схема 1).

Такий напрямок перебігу реакції можна пояснити як пониженням електрофільних властивостей етоксалільного залишку в ефірах (1, 2) внаслідок існування їх у квазіциклічній формі, так і зниженням нуклеофільних властивостей аміногрупи амінокислоти внаслідок її протонування.

Структура солей підтверджена даними УФ- та ІЧ-спектрів. УФ-спектри сполук (14, 15) визначаються аніоном і мають по одному максимуму поглинання в області 270 нм, характерному для ароматичного хромофора.

В ІЧ-спектрах солей (14, 15) поглинання амонійного фрагмента виявляється у вигляді широкої смуги в інтервалі 3240-3170 см^-1. Валентні коливання амідних карбонілів зміщені в низькочастотну область і виявляються при 1670-1640 см^-1.

У зв'язку з тим, що взаємодія ефірів арилоксалурової кислоти з амінокислотами при кімнатній температурі не приводить до очікуваних результатів, реакція була проведена при кип'ятінні в етанолі. За цих умов реакція проходила в потрібному напрямку з утворенням карбоксіалкіламідів оксалурової кислоти (16-21). Структура синтезованих кислот знаходиться у відповідності з даними елементного і спектрального аналізів. Поглинання сполук (16-21) в УФ-області, як і очікували, зумовлене ароматичним хромофором і виявляється у вигляді одного-двох максимумів при 255-285 нм.