Комбинированная терапия артериальной гипертонии

Как видно из таблицы  в мире существует не столь уж много  фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно гидрохлортиазид).

В России наиболее популярна  комбинация ИАПФ и диуретика. Как  показывают результаты исследования ПИФАГОР, почти треть врачей в нашей  стране отдают предпочтение сочетанию  именно этих препаратов.

Возможно, именно эти два класса препаратов обеспечивают контроль практически всех механизмов повышения АД. На рис. 2 показаны теоретические предпосылки совместного применения этих классов препаратов.

Рис. 2. Механизм действия и особенности сочетания диуретиков с ИАПФ.

Из многочисленных экспериментальных и клинических работ известно, что ИАПФ и диуретик действуют синергично и эффект от такой комбинации выше, чем у каждого из этих препаратов в отдельности. Диуретики, уменьшая объем циркулирующей крови, приводят к компенсаторной активации РААС, что ограничивает их эффективность. Добавление ИАПФ позволяет снизить активацию РААС и тем самым усиливает эффект диуретика. С другой стороны, известно, что ИАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Добавление диуретика в данной ситуации увеличивает активность РААС и обеспечивает повышение эффективности ИАПФ. Совместное использование ИАПФ и диуретика позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики приводят к повышению экскреции калия, тогда как ИАПФ способствуют его задержке, предупреждая тем самым осложнения, свойственные тиазидоподобным диуретикам, и наоборот, диуретики препятствуют развитию гиперкалиемии, вызванной ИАПФ.

Еще одним важным преимуществом  применения препаратов, содержащих комбинации фиксированных доз ИАПФ и тиазидного диуретика, является меньшее время от начала терапии до наступления эффекта. При использовании препарата в виде монотерапии нередко у больного и даже врача не хватает терпения дождаться значимых лечебных эффектов. При использовании второго препарата (в частности, ИАПФ) АД снижается быстрее, что способствует соблюдению больными предписанного режима гипотензивной терапии.

После учета многих дополнительных факторов было показано, что комбинированное  лечение диуретиком и АК по сравнению с сочетанной терапией диуретиком и БАБ приводило к увеличению риска смерти от ССЗ на 85% (ОР 1,85 при 95% ДИ 1,02–3,36). При исключении из анализа данных о больных СД сочетанное использование диуретика и АК ассоциировалось с еще большим повышением риска смерти от ССЗ по сравнению с комбинацией диуретика и БАБ (ОР 2,16 при 95% ДИ 1,16–4,03). В то же время комбинированное лечение ИАПФ и диуретиком по сравнению с использованием диуретика и БАБ приводило к снижению относительного риска смерти от ССЗ на 13% (ОР 0,87 при 95% ДИ 0,43–1,68).

 Так же большой интерес представляет комбинация иАПФ и антагониста кальция. В исследовании ASCOT-BPLA именно подобное сочетание (периндоприл и амлодипин) и явилось предметом исследования, которое затем было досрочно прервано вследствие явного превосходства этого сочетания перед сочетанием атенолол + диуретик (бендрофлуметиазид). Однако хоть и не было различия в первичной конечной точке (нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевую его фирму, сердечно-сосудистая смерть), анализ вторичных и третичных точек показал значительное преимущество комбинации амлодипин + иАПФ в отношении снижения относительного риска сердечно-сосудистой смертности (на 24%), инсультов (на 23%), заболеваний периферических сосудов (на 35%), нестабильной стенокардии (на 32%). Риск развития СД 2-го типа снизился на 30%, почечной недостаточности — на 15%.

Высокие качества комбинации иАПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся  крупном международном исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension — ACCOMPLISH. В данном исследовании сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 10 700 больных с АГ высокого риска (у 60% пациентов имелся СД, у 46% — ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт). Средний возраст больных был 68,4 ± 6,9 года, средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 31,0 ± 6,3 кг/м2. Медикаментозный режим был следующим: первые два месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая — беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлортиазид — 12,5 мг). Затем в течение трех месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных — до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлортиазида. Можно было добавлять бета- и альфа-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД для большинства пациентов — < 140/90 мм рт. ст. и для больных СД или поражением почек < 130/80 мм рт. ст.).

Исследование было прекращено досрочно через три года, так как  были получены четкие доказательства более высокой эффективности  комбинации антагониста кальция  с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, было достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция. Комбинация иАПФ (лизиноприла) и АК (амлодипина) в одной таблетке уже зарегистрирована в России. Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипила. 70-дневное исследование GAMLET, соответствующее плану многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого двойного слепого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации.

В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). Средний возраст больных был 48,6 ± 10 лет, рост 170,4 ± 9,4 см, вес тела 80,9 ± 14,8 кг, индекс массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м2).

Также исключались больные  с ангионевротическими отеками  и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД доходило или превышало 180/110 мм рт. ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из четырнадцатидневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8-недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на три группы: 1-я группа — 10 мг лизиноприла в день, 2-я группа — 5 мг амлодипина в день, 3-я группа — комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1-я группа — лизиноприл и плацебо, 2-я группа — амлодипин и плацебо, 3-я группа — лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина.

АД измерялось в день включения (14-й день), в начале исследования (0-й день), а также на 14-й и 70-й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (< 140/90 мм рт. ст.) или снижалось по крайней мере на 20/10 мм рт. ст. Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как САД, так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт. ст; в группе лизиноприла — с 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — с 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт. ст.

Систолическое давление в группе комбинированной терапии  снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (-20,1 ± 13,6 и -14,7±13,0 мм рт. ст.). Снижение систолического давления в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р < 0,023). Максимальный эффект препаратов в отношении ДАД не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

Среди лиц, хорошо реагирующих  на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р = 0,033) или лизиноприл (75,8% при р = 0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,009). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин, это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла — с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии — с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов или ивабрадина).

Надо отметить, что  сочетание лизиноприла с амлодипином  у больных с низкой приверженностью  к лечению позволяет достичь  целевых значений АД в 87% [7]. В отечественном  исследовании [8] 42 пациента, больных АГ со 2-й степенью повышения АД, были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию амлодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и лизиноприла (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) были также были большими у больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла.

Комбинация лизиноприла  и амлодипина весьма благоприятна в  силу следующих обстоятельств:

более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект, особенно у лиц пожилого возраста (ранее  перенесших инсульт или инфаркт  миокарда);

предотвращение прогрессирования поражений органов-мишеней (органопротективный эффект);

препараты обеих групп метаболически нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные эффекты (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия);

эффективна у больных  высокого и очень высокого риска.

Комбинированная терапия  с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного — простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. Особенно это касается больных с высоким и очень высоким риском (как правило, это лица пожилого возраста). На современном этапе воззрений на терапию АГ (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению.

Особенности нефиксированных  комбинаций на примере препарата  Энзикс.

Проект ЭПИГРАФ под  эгидой Всероссийского научного общества кардиологов был осуществлен  с применением комбинации ИАПФ и  диуретика. Этот проект состоял из многоцентровых исследований ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2 и  способствовал созданию нефиксированной  комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере: эналаприл и индапамид.

При разработке протокола  исследователи исходили из следующих  фактов.

1. На момент начала  работы комбинированные формы  в подавляющем большинстве содержали  диуретик ГХТЗ, имеющий максимальное диуретическое действие (ненужное при лечении АГ) и наибольшее число побочных реакций. С этой точки зрения гораздо предпочтительнее выглядит индапамид, как препарат, имеющий минимальное воздействие на метаболизм, а также продемонстрировавший в клинических исследованиях способность оказывать органопротекторное действие и эффективно снижать массу миокарда левого желудочка (ЛЖ).

2. На рынке имелась  только одна фиксированная комбинация  ИАПФ (периндоприла) с индапамидом.  Однако изначальная концепция применения крайне малых доз обоих препаратов (ИАПФ и диуретика) привела к тому, что гипотензивная эффективность оказалась низкой, что сузило возможности этого препарата. Для эффективного лечения АГ потребовалось увеличение доз, что естественно привело к увеличению стоимости лечения.

Эфективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только по способности достижения целевого АД, но и с позиций вероятности  неблагоприятных метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной  терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, метаболически нейтрален, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг в сутки) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном и липидном профиле. Убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты не выявлено.