Комбинированная терапия артериальной гипертонии

Российский  национальный исследовательский медицинский  университет имени Н. И. Пирогова

Факультет усовершенствования врачей

кафедра кардиологии

зав. каф. д.м.н., проф. Шевченко О.П.

 

 

 

 

 

 

 

       РЕФЕРАТ

 

 

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ 

     ГИПЕРТОНИИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 Курсант: Логаткина Анна Владимировна   

       

Артериальная гипертензия  одна из наиболее актуальных проблем  здравоохранения во всем мире и Россия здесь не исключение. Это обусловлено  большой распространенностью заболевания  и высоким риском его осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения артериальной гипертензией страдает от 20 до 40% населения в промышленно развитых странах, а в развивающихся  еe частота нарастает с каждым годом. Россия относится к странам с наиболее высокой распространенностью АГ. В середине 90-х годов прошлого века этот показатель составлял 39,9% среди мужчин и 41,1% среди женщин. Первые результаты мониторинга эпидемиологической ситуации по АГ, проводимого в рамках целевой федеральной программы «Профилактика, диагностика и лечение АГ в России», показали, что за последние 10 лет ситуация практически не изменилась: распространенность АГ по-прежнему составляла 36,9% у мужчин и 42% у женщин. Кроме того, результаты показывают, что распространенность АГ увеличивается с возрастом: после 60 лет она достигает 60%, а после 80 лет— приближается к 80%.

При длительно существующей и плохо леченной АГ высок риск развития инфаркта миокарда, мозгового  инсульта, хронической сердечной  недостаточности, нарушений ритма, внезапной сердечной смерти. Именно по этому эффективная коррекция артериальной гипертензии, первичная и вторичная профилактика поражения органов-мишеней является на сегодняшний день одной из самых актуальных проблем российской и мировой кардиологии, так как это позволит предотвратить или приостановить развитие сердечно – сосудистых осложнений и значительно улучшить прогноз больных артериальной гипертензией. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех обратимых факторов риска (курение, ликвидация дислипидемии, гипергликемии, ожирения), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных или сопутствующих заболеваний (ИБС, СД и др.).

Целевым уровнем при лечении больных АГ является величина АД 140/90 мм рт. ст. У пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Необходимо иметь в виду, как бывает трудно достичь уровня САД < 140 мм рт. ст. у лиц с сахарным диабетом, поражением органов-мишеней, у пожилых больных (уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения). Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых лиц и больных, перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт.

В настоящее время  для достижения целевого АД используют монотерапию и комбинированное  лечение. Каждый из подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства больному не понадобится дополнительно принимать еще один препарат. Ранее длительную монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой «мягкой» АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска.

Результаты множества  РКИ антигипертензивных средств убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ 1–2-й степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт. ст. соответственно).

По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ  кардиологии им. А.Л.Мясникова лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию. У 22% больных для  достижения целевого уровня АД потребовалось назначение двух, а у 25% – трех лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД был достигнут при назначении четырех препаратов, а в 2% случаев потребовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. На практике на этапе подбора монотерапии до 50% больных АГ прекращают прием антигипертензивных препаратов уже на 1-м году лечения в основном из-за отсутствия или длительности проявления видимого эффекта.

Наконец, именно на фоне монотерапии возможно проявление неблагоприятных  эффектов за счет более высоких доз. В частности отмечены высокая частота развития гипокалиемии и потребность в применении препаратов калия на фоне лечения тиазидным диуретиком в самом крупном РКИ эффективности антигипертензивных препаратов – ALLHAT.

Существует обоснованное мнение, что в случаях, когда исходный уровень ДАД превышает нормальные значения на 20 мм рт. ст., а ДАД – на 10 мм рт. ст., необходимо в качестве начальной терапии одновременно назначать два препарата или комбинированный препарат с фиксированными дозами. Как было убедительно продемонстрировано в исследовании VALUE, чем быстрее достигается нормализация АД, тем эффективнее снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. Агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяла нормализовать АД у 90% и более гипертоников.

Не менее остро стоит  вопрос о комбинированной терапии  пациентов с 1 и 2-й степенью АГ, число  которых составляет до 80% от всех лиц  с повышенным АД. У этой категории  больных врачи зачастую инициируют монотерапию, которая, к сожалению, неэффективна даже у лиц с незначительно повышенным АД.

Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все  рекомендованные к применению гипотензивные  препараты примерно одинаково снижают уровень АД. По сравнению с плацебо это снижение составляет около 11 и 6 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно. Отсюда следует, что у пациентов с САД, превышающим 150 мм рт. ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно.

Таким образом, нормализация цифр АД для большинства пациентов  предполагает применение более чем  одного антигипертензивного препарата. Это нашло отражение в современных  официальных рекомендациях по лечению  артериальной гипертензии, где сказано, что терапия больных даже с умеренной артериальной гипертензиией может начинаться с двух лекарственных средств или с применения комбинированных лекарственных препаратов. Использование комбинации гипотензивных препаратов становится неоспоримым, особенно при лечении АГ высокого риска, у больных с поражением почек, у страдающих СД, для которых целевые значения АД ниже. Начало лечения с комбинации препаратов наиболее предпочтительно у больных с более низкими целевыми значениями АД, при АГ высокого и очень высокого риска, а также при выраженном повышении АД (160/100 мм рт. ст. и выше).

У комбинированной терапии  есть и недостатки. Это и неудобство для пациента, связанное с приемом  нескольких препаратов. Кроме того, комбинированная терапия не всегда дает усиление антигипертензивного эффекта, а напротив, может привести к нарастанию нежелательных явлений. Некоторые из них представлены в табл. 1.

Таблица 1. Неблагоприятные  последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов

Препарат А	Препарат Б	Неблагоприятные эффекты, усиливаемые  препаратом Б
Диуретик	Вазодилататоры	Гипокалиемия
Недигидропиридиновые  БКК	B-блокатор	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
A-блокатор	Диуретик	Гипотония 1-й дозы, постуральная гипотония
ИАПФ	Диуретик	Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
ИАПФ	Калийсберегающий диуретик	Гиперкалиемия
Диуретик	B-блокатор	Гипергликемия, дислипидемия
Гидралазин	Дигидропиридиновые АК	Сердцебиение, ишемия миокарда
Дигидропиридиновый АК	A-блокатор	Гипотония
ИАПФ	A-блокатор	Гипотония

Рациональная комбинированная  терапия должна отвечать ряду обязательных условий:

безопасность и эффективность  компонентов;

вклад каждого из компонентов  в ожидаемый результат;

разные, но взаимодополняющие  механизмы действия;

более высокая эффективность по сравнению с монотерапией каждым из компонентов в отдельности;

сбалансированность компонентов  по биодоступности и продолжительности  действия;

усиление органопротективных свойств;

воздействие на универсальные  механизмы повышения АД;

уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости.

Комбинированная терапия  позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через  влияние другого с помощью  следующих механизмов:

биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков или калийсберегающих диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ));

гемодинамического (блокады  бета-адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной  антагонистами кальция вазодилятацией);

других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).

Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.

Использование гипотензивных  препаратов с фиксированными дозами удобно в применении и облегчает  выполнение предписанного режима лечения. Кроме того, стоимость таких препаратов может быть ниже стоимости отдельных компонентов, входящих в их состав.

Идея применения комбинированных  гипотензивных препаратов с фиксированными дозами возникла еще в 1950-е гг., когда  впервые было предложено сочетать в  одном препарате резерпин или  иные производные раувольфии с другими лекарственными средствами. Официальная история применения комбинаций препаратов с фиксированными дозами для лечения АГ началась в 1961 г., когда были созданы два препарата, содержащие в своем составе диуретик. Первый препарат содержал резерпин, дигидролазин и гидрохлоротиазид (ГХТЗ), второй – метилдофу и ГХТЗ.

В 1970-е и начале 1980-х  гг. появилось много новых комбинированных  препаратов, в которых разные дозы диуретиков сочетались с b-адреноблокаторами, агонистами центральных a-адренорецепторов или с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

К преимуществам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие:

простота и удобство приема для пациента;

облегчение титрования доз;

простота прописывания препарата;

повышение приверженности пациентов;

уменьшение частоты  нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов;

снижение риска использования  нерациональных комбинаций;

уверенность в оптимальном  и безопасном дозовом режиме;

уменьшение цены.

Однако у фиксированных  комбинаций есть и определенные недостатки. Один из них – фиксированность  доз препаратов в таблетке, что  ограничивает возможность врача  маневрировать дозами препаратов, создает  трудности при идентификации  причины нежелательных явлений и отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Кроме того, фиксированный набор комбинаций ограничен и не может в настоящее время обеспечить полную замену произвольных комбинаций. Это относится даже к комбинации ИАПФ и диуретика, хотя на российском рынке таких комбинаций представлено очень много.

Для получения эффекта  от использования комбинированной  терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил (Mancia G., 1994):

механизм действия применяемых  в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим;

используемые препараты  должны иметь гипотензивный синергизм, в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;

препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;

комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.

Перечисленные принципы оказались весьма жизнеспособными  и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной  терапии, но также привели к появлению  на фармацевтическом рынке самых  различных сочетаний лекарственных препаратов.

Наиболее подробно известные  и широко распространенные фиксированные  комбинации  рассмотрены в табл. 2.

Таблица 2. Варианты фиксированных  антигипертензивных комбинаций

Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик: амилорид + ГХТЗ, спиронолактон + ГХТЗ, триамтерен + ГХТЗ (Триампур)	Комбинация была широко распространена в недавнем прошлом. Она позволяет  предупредить потерю калия и магния, однако в настоящее время практически  не применяется в связи с появлением ИАПФ, которые не только эффективно предупреждают гипокалиемию и гипомагниемию, но и лучше переносятся
Тиазидный диуретик + БАБ: Теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + ГХТЗ 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + ГХТЗ 25 мг).	Два наиболее хорошо изученных класса антигипертензивных средств. БАБ нивелирует возможные последствия применения диуретика – тахикардию, гипокалиемию и активацию РААС. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную  БАБ. Имеются данные, что эта комбинация обеспечивает адекватный контроль АД в 75% случаев. Тем не менее необходимо уточнение длительной безопасности ее применения из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный обмен и сексуальную активность
Диуретик + ИАПФ или блокатор AT-рецепторов (БРА): Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + ГХТЗ 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг). Нолипрел (периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг).	Высокоэффективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Частота контроля АГ на фоне приема препаратов этих двух классов повышается до 80%. Блокаторы РААС устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Применение БРА лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты
ИАПФ+БКК: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл – 180/2, 240/1, 240/2, 240/4 мг), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг)	ИАПФ нейтрализуют возможную активацию  симпато-адреналовой системы под  действием БКК. Наличие венодилатирующих свойств у ИАПФ уменьшает частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием БКК. С другой стороны натрийуретическое действие АК создает отрицательный баланс натрия и усиливают гипотензивное действие ИАПФ. Эффективность данной комбинации продемонстрирована в клинических испытаниях.
БКК (дигидропиридиновый) + БАБ: Фелодипин + метопролол в дозах 5 и 50 мг (Логимакс)	Комбинация рациональна с позиции  гемодинамического и метаболического  взаимодействия. Многочисленные данные свидетельствуют не только о теоретической обоснованности, но и практической ценности комбинации дигидропиридинового БКК и кардиоселективного БАБ