Современные антимикробные препараты

• Макролиды— антибиотики со сложной циклической структурой. Действие— бактериостатическое. Это группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков. Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения. Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Также к макролидам относят:

• азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;
• кетолиды — 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

• Тетрациклины — используются для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, лечения тяжелых инфекций типа сибирской язвы, туляремии, бруцеллёза. Действие — бактериостатическое.
• Аминогликозиды — обладают высокой токсичностью. Используются для лечения тяжелых инфекций типа заражения крови или перитонитов. Действие — бактерицидное.
• Левомицетины — Использование ограничено по причине повышенной опасности серьезных осложнений — поражении костного мозга, вырабатывающего клетки крови. Действие — бактериостатическое.
• Гликопептиды антибиотики нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и стафилококков действуют бактериостатически.
• Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект.
• Противотуберкулёзные препараты — Изониазид, Фтивазид, Салюзид, Метазид, Этионамид, Протионамид.
• Антибиотики разных групп — Рифамицин, Ристомицина сульфат, Фузидин-натрий, Полимиксина M сульфат, Полимиксина B сульфат, Грамицидин, Гелиомицин.
• Противогрибковые препараты — разрушают мембрану клеток грибков и вызывают их гибель. Действие — литическое. Постепенно вытесняются высокоэффективными синтетическими противогрибковыми препаратами.
• Противолепрозные препараты — Диафенилсульфон, Солюсульфон, Диуцифон [ 1].

2. Лекарственные препараты группы цефалоспоринов

Создание и внедрение  в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в  истории химиотерапии бактериальных  инфекции. В настоящее время, очевидно, что по ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики  многих других классов, чем и объясняется  их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.

Рождение цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu, предположившего в начале 40-х  годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено  ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время  именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной антибактериальной активностью  по отношению к грамположительным  и грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) явилось  детальное изучение С.acremonium рабочими группами H.Florey и E.P.Abraham. Из продуктов  обмена веществ этого гриба удалось  выделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой  кислоты - структурной основы цефалоспоринов [ 2].

2.1 Химическая структура цефалоспоринов

Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7- Создание и внедрение в клиническую  практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших  событием в истории химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее  время, очевидно, что по ряду важнейших  параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят  антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных  средств, наиболее широко применяемых  во многих странах мира [ 3].

2.2 Механизм действия цефалоспоринов

Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других бета-лактамных  антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением синтеза  пептидогликана - структурной основы микробной стенки. Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой  кислоты (NAM). NAG- и NAM-пентапептидные остатки  пептидогликанов синтезируются  в цитоплазме микробной клетки и  транспортируются через цитоплазматическую мембрану. Далее эти остатки встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в процессе роста и деления  клетки) с участием различных энзимов - транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Собственно эти энзимы, находящиеся  в цитоплазматической мембране, являются местом реализации антибактериальной  активности (мишенями) бета-лактамных  антибиотиков, в том числе цефалоспоринов; они получили название "пенициллинсвязывающие  белки" (penicillin-binding proteins - РВР). В результате образования "длительной" ковалентной  связи бета-лактамного антибиотика  и РВР последние инактивируются. При этом эффект назначаемого бета-лактамного антибиотика зависит от того, какие  РВР инактивируются и какую роль они играют в синтезе пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что  бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста  и размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для действия антибиотиков[ 3].

2.3 Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов  к действию цефалоспоринов может  быть связана с одним из следующих  механизмов: а) видоизменением (модификация) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной  инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с "мишенью" – РВР[3 ].

3.Цефалоспорины 4-го поколения

Как уже отмечалось, активное и не всегда оправданное применение цефалоспоринов 3-го поколения в  химиотерапии инфекционных заболеваний  привело к широкому распространению  резистентных к их действию микроорганизмов - продуцентов бета-лактамаз (плазмидных и хромосомных), что повлекло за собой  снижение эффективности антибиотикотерапии. На этом фоне и были созданы, а затем  внедрены в клиническую практику цефалоспорины 4-го поколения. Помимо цефепима, в эту группу входят более 10 лекарственных  препаратов, находящихся на разных стадиях изучения и внедрения, - цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозоран и  др.

В связи с плохим всасыванием  в желудочно-кишечном тракте цефалоспорины 4-го поколения применяют только парентерально. Их фармакокинетические  свойства характеризуются, как отличные: биодоступность после внутримышечного  введения составляет 90%, антибиотики  удерживаются в терапевтических  концентрациях в сыворотке крови  в течение 12 ч, что позволяет вводить  их 2 раза в сутки.

Антибактериальная активность цефалоспоринов 4-го поколения наиболее полно изучена на примере цефепима. Так, в частности, препарат обладает высокой активностью против Streptococcus spp. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) цефепима в отношении S.pneumoniae составляет 0,05 мг/л, т.е. сопоставима с антипневмококковой активностью цефотаксима и превосходит  таковую цефтазидима. Цефепим в  сравнении с цефтазидимом более  активен и в отношении пиогенного стрептококка [ 3].

Несмотря на то что цефалоспорины 4-го поколения недавно начали применять  в клинической практике, уже накоплен значительный опыт их использования при лечении различных инфекционных заболеваний. В большинстве исследований по изучению клинической эффективности и безопасности данной группы антибиотиков (в частности, цефепима) препаратом сравнения являлся цефтазидим. Как правило, испытания проводили на контингентах госпитализированных пациентов с инфекционными заболеваниями, течение которых расценено как средней тяжести и тяжелое, оказавшихся резистентными к проводимому на догоспитальном этапе лечению антибактериальными препаратами различных групп [8 ].

Были проведены исследования, в результате которых было выяснено и обосновано применение цефепима при муковисцидозе.

Муковисцидоз – хроническая  гнойная инфекция респираторного тракта, вызываемая в большинстве случаев Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Необходимость  пожизненного лечения антибиотиками  неизменно порождает другую проблему – развитие резистентности основных патогенов, которую исследователи  и клиницисты стараются решить несколькими  путями: ротацией антибактериальных  средств, комбинацией АБ, созданием  ингибиторов бета-лактамаз, изменением режима дозирования наиболее часто  используемых антисинегнойных средств  и синтезом новых АБ, устойчивых к некоторым механизмам защиты резистентных микроорганизмов.

К числу сравнительно недавно  вошедших (с 90-х годов) в клиническую  практику АБ хорошо зарекомендовал себя при различного рода инфекциях цефалоспорин (ЦФ) 4 поколения – цефепим.

Для больных МВ особенно важной является повышенная устойчивость цефепима к  действию хромосомной  бета-лактамазы АmpC, вырабатываемой Pseudomonas aeruginosa. При этом Pseudomonas aeruginosa остается умеренно чувствительной к  цефепиму (МПК 4-32 мг/л).

Если сравнивать активность самого цефепима против грамотрицательной  и грамположительной микрофлоры, то отмечается, что она примерно равна в обоих случаях или  несколько ниже в отношении грамположительных  бактерий. Для больных МВ значение имеет способность цефепима накапливаться  в терапевтических концентрациях  в легочной ткани, бронхиальном секрете  и, особенно, в мокроте – главном  месте пребывания основных патогенов МВ Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Важным является и то, что фармакокинетика цефепима у больного МВ не изменена. Хотя надо отметить, что некоторые особенности все же существуют: период полувыведения в возрасте от 2 месяцев до 16 лет составляет 1,7ч против 2,2 ч у взрослых; выделение с мочой цефепима в неизменном виде у детей составляет в среднем  72%, а у взрослых – 85%. Вместе с тем показано, что у детей независимо от возраста поддержание уровня цефепима в концентрациях, превышающих его МПК для наиболее важных патогенов, требует такой же частоты введения препарата, как и взрослых – 2 раза в сутки.

Всеми исследователями отмечается хорошая переносимость цефепима.

Все перечисленные фармакодинамические  и фармакокинетические положительные  свойства цефепима и, что особенно важно, низкая частота разистентности к  нему Pseudomonas aeruginosa – главного патогенна  МВ, побудили авторов статьи выбрать  этот АБ для лечения больных с  муковисцидозом [11].

Однако в результате других проведенных исследований цефепим и цефтазидим оказались сопоставимыми по выраженности терапевтической и бактериологической эффективности при лечении инфекций нижних дыхательных путей. Данные выводы оказались отчасти неожиданными, поскольку, согласно результатам оценки антибактериальной активности in vitro, предполагалась более высокая чувствительность микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения, к действию препаратов 4-го поколения. Кроме того, не удалось продемонстрировать более высокую антипсевдомонадную активность цефепима в сравнении с цефалоспоринами 3-го поколения .

Впрочем, несмотря на то, что  с клинических позиций эффективность  цефепима оказалась сравнимой с  таковой цефтазидима, результаты фармакоэкономических исследований свидетельствовали об определенных преимуществах первого  антибиотика. Учитывая то обстоятельство, что стоимость 1 г каждого из антибиотиков примерно одинакова, но кратность введения цефепима (2 раза в сутки) меньше таковой  цефтазидима (3 раза в сутки), предпочтение отдают цефалоспорину 4-го поколения [1 ].

4. Цефалоспорин IV поколения - цефепим

Торговое название Цефепим

Международное непатентованное  название Цефепим/Cefepime

Рис. 1. Химическая формула цефепима

Состав: действующее вещество: Цефепим в пересчете на 100 % вещество свободное от L- аргинина - 0,5 или 1,0 г.

Фармакотерапевтическая  группа: Антибиотик-цефалоспорин IV поколения.

4.1 Фармакологические  свойства  цефепима

Фармакодинамика

Активен в отношении грамположительных  аэробов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствитсльные штаммы), Staphylococcus hominis. Staphylococcus saprophyticus, др. штаммов Staphylococcus spp.; Streptococcus pyogenes (группа A); Streptococcus agalactiae (группа В); Streptococcus pneumoniae; др. бета-гемолитических Streptococcus spp. (группы C,G,F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Pseudomonas spp.; Escherichia coli, Klebsiella spp.; Enterobacter spp. ; Proteus spp.; Acinetobacter calcoaceticus; Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria meningitidis; Salmonella spp.; Serralia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serralia liquifaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica; анаэробов: Prevotella spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp [ 3]. 

Фармокинетика

Биодоступность 100 %. Время  достижения средней терапевтической  концентрации в плазме - 12 ч; средняя  терапевтическая концентрация при  внутримышечном введении - 0,2 мкг/мл, при  внутривенном  - 0,7 мкг/мл. Высокие  концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате  волдыря, слизистом секрете бронхов.