Противоэпилепсические средства: Карбамазепин и Лакосамид

Введение

Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, которое проявляется спонтанно (беспричинно) наступающими судорожными или бессудорожными припадками. Во время припадков может наступать нарушение или потеря сознания. Это не только большая медицинская, но и социальная проблема — распространенность эпилепсии среди населения земного шара составляет примерно 5 случаев на 1000 человек (т.е. 0,5%), а в некоторых экономически слабо развитых странах она встречается с частотой до 0,8—1% и более. Данная болезнь начинается преимущественно в детском или подростковом возрасте.

Проблема эпилепсии — сложная и многогранная. Многие теоретические аспекты этой болезни и на сегодняшний день остаются загадкой. В то же время четко разработаны методы медикаментозного лечения, имеется большое количество достаточно эффективных препаратов, которые позволяют добиться контроля над припадками (прекращение или существенное уменьшение их частоты) в 70— 75% случаев. При рано начатом и правильно проводимом лечении возможно практическое исцеление.

 

Карбамазепин является одним из наиболее применяемых в настоящее время противоэпилептических средств, используют при психомоторной эпилепсии, больших эпилептических припадках. Дибензазепиновая трициклическая структура обеспечивает эффективность карбамазепина и при депрессиях — эффективен при маниакально-депрессивных состояниях.

Карбамазепин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом N03AF01.

 

 

 

 

 

        азепин                 диазепин       тиазепин              бензодиазепин

Классификация:

• Производные бензодиазепина (медазепам, диазепам и др.)

• Производные триазолобензодиазепина (алпразолам)

• Производные дибензодиазепина (клозапин)

• Производные 1,5-бензотиазепина (дилтиазем)

• Производные дибензоазепина (карбамазепин)

• Производные 10,11-дигидродибензоциклогептена       (амитриптилин)

 

1.1 Характеристика

• МНН: Карбамазепин (Тегретол)
• Синонимы: Стазепин, Тегретол, Финлепсин, Amizepin, Carbagretil, Carbamazepin, Carbazep, Finlepsin, Mazetol, Neurotol, Simonil, Stazepin, Tegretal, Tegretol, Temporal, Zeptol и др.
• Латинское название: Carbamazepinum

• Химическое название: 5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид

• Производное иминостильбена

 

• Фармакологическая группа вещества

Нормотимики 
Противоэпилептические средства

• Молекулярная масса:  382.88 г/моль
• Брутто-формула : C15H12N2O
• Структурная формула:

 

 

• ИЮПАК: 2азатрицикло[9.4.0.0{3.8}]пентадека-1(15)3,5,7,9,11,13-гептан-2карбоксамид
• Описание : белый или почти белый, прозрачный порошок.
• Общее требование. Карбамазепин содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C15H12N20 в пересчете на высушенное вещество.

 

1.2 Получение

было синтезировано Schindler в 1953 г.

Схема синтеза включает N-ацилирование, радикальное бромирование N-бромукцинимидом, дегидробромирование и затем дезацетилирование, взаимодействие с фосгеном или трифосгеном до N-хлоркарбонильного производного, которое под воздействием аммиака превращается в карбамазепин.

 

 

 

Также синтез карбамазепина осуществляют из o-нитробензилхлорида. На полученный дибензоазепин действуют хлорангидридом карбаминовой кислоты.

 

 

 

1. Получение технического карбамазепина

1.1 Амидирование 5-галогенкарбонилиминостильбена

1.2 Очистка водно-метанольного раствора карбамазепина углем.

1.3 Фильтрование водно-метанольного раствора карбамазепина от угля.

1.4 Упарка водно-метанольного раствора карбамазепина.

1.5 Выделение технического карбамазепина.

1.6 Фильтрование технического карбамазепина.

1.7 Сушка технического карбамазепина.

1.8 Нейтрализация сточных вод.

2. Получение очищенного карбамазепина

Растворение технического карбамазепина.

Фильтрование раствора карбамазепина от угля.

Кристаллизация и фильтрование технического карбамазепина.

 

 

 

Метод очистки препарата с помощью ТСХ

Основная примесь    Иминодибензил

                           

Химическое название:  10,11-дигидро-5Н-дибензо (В, F) азепин

Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254

Свидетель- СОВС примеси

Проявитель- 0,5%-ный раствор дихромата калия.

 

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в 1качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (~750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в 1 мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.

 

1.3 Основные примеси

В соответствии Европейской Фармакопеей 7.0

 

Специфицированные примеси: А, Е.

Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует  определять

тем или иным испытанием, описанным в частной статье.

Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других (неспецифицированных)  примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования.

Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям.

Контроль примесей в веществах для фармацевтического использования: B, C, D, F, G.

 

№	Примесь	Название
А.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепина-5-карбоксамид (10,11-дигидрокарбамазепин)
В.		9-метилакридин
C.		(5H-дибензо[b,f]азепин-5-илкарбонил)уреа (N-карбомаил- карбамазепин)
D.		5H-дибензо[b,f]азепин (иминостильбен)
E.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин (иминодибензил) 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбонил хлорид (5-хлорокарбонилиминостильбен)
G.		10-бромо-5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (10-бромокарбамазепин)
Е.		10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин (иминодибензил)

 

 

 

 

 

 

 

1.4 Сопоставление состава оригинальных препаратов и дженериков

По состоянию на 2012 год на фармацевтическом рынке в России присутствуют различные торговые марки карбамазепина:

Параметр	Зептол	Тегретол	Финлепсин	Карбамазепин
Действующее вещество	карбамазепин	карбамазепин	карбамазепин	карбамазепин
Дозировка	200 мг	200 мг (400 мг)	200 мг	200 мг
Лекарственная форма	Таблетки	Таблетки (сироп 100 мг/5 мл)	Таблетки	Таблетки
Описание лекарственной формы	коричневого цвета, круглые, покрытые оболочкой двояковыпуклые, с риской с одной стороны.	белого цвета, округлые, плоские, со скошенными краями, на одной стороне нанесена маркировка "CG", на другой - "G/K" и риска	белого цвета, круглые, с фаской, выпуклые с одной стороны и с риской в виде клинообразного углубления - с другой.	белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской
Вспомогательные вещества	этилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, магния стеарат, кремния диоксид, натрия кармеллоза, эудражит Е100, титана диоксид, полиэтиленгликоль 6000, железа оксид красный, железа оксид желтый.	целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид (аэросил 200)	целлюлоза микрокристаллическая, желатин, кармеллоза натрия, магния стеарат	крахмал, кремния диоксид коллоидный (аэросил), тальк, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат, полисорбат (твин-80)
Фирма/Страна производитель	Sun Pharmaceutical Industries  (Индия)	Novartis   (Франция)	Pliva   (Польша)	АЛСИ Фарма ЗАО (Россия)

 

 

Сравнительная характеристика основных вспомогательных веществ:

Название	Зептол	Тегретол	Финлепсин	Карбамазепин	Функция
Целлюлоза	+	+	+	-	Наполнитель
Крахмал	+	-	-	+	Наполнитель, набухающие, улучшает смачиваемость и водопроницаемость, скользящее
Тальк	+	-	-	-	Скользящее, противоприлипающие,
Магния стеарат	+	+	+	+	Смазывающие - добавляемые в состав таблеточной массы для снижения силы выталкивания таблетки из матрицы после прессования, противоприлипающие
Кремния диоксид (аэросил)	+	+	-	+	Скользящие.
Натрия кармеллоза	+	+	+	-
Железа оксид красный	+				Корригент: пигмент
Железа оксид желтый	+				Корригент: пигмент
Повидон	-	-	-	+	Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ. Повидон относится к группе «Связующие (склеивающие) вещества» в технологии таблетированных ЛФ.
Полисорбат	-	-	-	+	Полисорбат 80. Вязкая, маслянистая жидкость от светло-желтого до янтарного цвета, без запаха. Основаны на сорбите, извлекаемом из оливкового масла.  Является эмульгирующим компонентом.
Желатин	-	-	+	-	Связывающее

 

 

 

Ряд производителей выпускают лекарственные формы карбамазепина с модифицированным высвобождением — таблетки пролонгированного действия (ретард) по 200 и 400 мг.

Данная лекформа производится также российским предприятием ОАО «Акрихин ХФК» под наименованием «Карбалепсин ретард». Важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приёма 1—2 раза в день (как правило, однократно на ночь).

 

 

Вывод:

1) Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество, что и оригинальный препарат. Фармакологическое действие оригинальных препаратов идентичное,  так как действующее вещество препаратов этого ряда – карбамазепин.

2) Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями ).

 Вспомогательные вещества на физиологическую активность не влияют, лишь способствуют прохождению вещества через желудок в неизменном виде, и служат для формирования самой ЛФ - таблетки.

3) Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков.

 

Разработчиками модифицированных лекарственных форм указывается, что пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без «пиков» и «провалов», что, по их данным, позволяет повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз, а также снизить частоту и выраженность осложнений, связанных с резким повышением уровня плазменной концентрации препарата (таких как головокружение, сонливость, потеря координации и др.).

 

 

1.5 Биотрансформация субстанции

Карбамазепин метаболизируется в печени.

Основным путем биотрансформации является эпоксидирование, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-транедйол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы.

Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме.

Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является микросомальный фермент печени - цитохром Р450 (CYP3A4)

В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.

Ингибиторы цитохрома Р450:

• Кетоконазол

• Эритромицин

• Циметидин

При одновременном применении с  карбамазепином увеличивают его концентрацию в плазме крови.