Контрольная работа по "Фармацевтической химии"

 

 

3. Покажите связь между строением и биологическим действием в ряду природных пенициллинов и их полусинтетических аналогов.

 

Решение:

 

Пенициллины – группа близких по химическому строению веществ с антибактериальным действием. Их общая формула. Пенициллины различаются лишь характером радикала в боковой цепи.

Специфичность биологической активности пенициллинов обусловлена наличием в молекуле 4-членного b-лактамного и 5-членного тиазолидинового циклов. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности.

Из-за наличия конденсированной системы лактамного и тиазолидинового циклов пенициллины являются структурными аналогами дипептида (D-ало-нил-D-аланина), входящего в конечную часть цепи пептидогликана. Поэтому появляется возможность их конкурентного связывания с субстратом активной части транспептидазы и нарушения синтеза пептидогликана. Кроме того, пенициллины также инактивируют транспептидазу, подвергая ее ацилированию.

 

Различают пенициллины природные (биосинтетические) и полусинтетические.

 

Природные пенициллины образуются многими видами плесневых грибов рода Penicillium и некоторыми другими сумчатыми грибами. К природным пенициллинам относятся: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин (пенициллин V), различные соли бензилпенициллина – натриевая, калиевая, дибензилэтилендиаминовая (бензатинпенициллин) и новокаиновая.

 

           

                      бензилпенициллин

 

 

Основанием для создания полусинтетических пенициллинов послужили недостатки природных пенициллинов. К ним относится: нестабильность в кислой среде, быстрое выделение почками, чувствительность к β-лактамазам бактерий, (ферментам, разрывающим β-лактамное кольцо молекулы пенициллина с образованием биологически неактивной пенициллоиновой кислоты), относительно узкий спектр антибактериального действия, недостаточное проникновение через гематоэнцефалический барьер, возможность вызывать аллергические реакции (крапивница, зуд кожи, боли в суставах), в том числе анафилактический шок.

 

Полусинтетические пенициллины – производные пенициллина, полученные на основе 6-амино-пенициллановой кислоты (продукта гидролиза пенициллина)

 

 

 или при биосинтезе пенициллинов путем добавления специфических предшественников.

 

Полусинтетические пенициллины разделены на три группы.

1. Кислотоустойчивые, но инактивируемые β-лактамазами (фенетициллин, про-пициллин, фенбенициллин).

 

2. Устойчивые к β-лактамазам  и активные в отношении резистентных к бензил-пенициллину стафилококков и других грамположительных бактерий (метициллин, оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин).

 

Эта группа пенициллинов имеет в структуре радикалы, пространственно защищающие молекулы от действия β-лактамаз, образуемых резистентными микроорганизмами.

       

        оксациллина натриевая соль

 

Природные пенициллины разрушаются пенициллиназами на 96 – 100 %, полусинтетические пенициллиназоустойчивые пенициллины – на 0,2 – 0,7 %, что определяет их высокую эффективность в отношении устойчивых к природным пенициллинам штаммов грамположительных бактерий, прежде всего стафилококков.

 

3. Широкого спектра действия, активные  преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, карфециллин, азлоциллин, мезлоциллин и др.).

 

                              ампициллин

 

Таким образом, полусинтетические пенициллины, с одной стороны, обладают основными положительными качествами природных пенициллинов, а с другой – имеют ряд преимуществ, в число которых входят расширение антимикробного спектра действия, устойчивость к действию пенициллиназ и кислот. Внедрение в медицинскую практику полусинтетических пенициллинов позволило значительно повысить эффективность борьбы со стафилококковой инфекцией, вызываемой штаммами, устойчивыми к пенициллинам, и расширить область применения пенициллинов в отношении грамотрицательных возбудителей, против которых ранее использовались менее активные и более токсичные антибиотики.

 

 

 

 

13.

Установите соответствие

Лекарственное вещество

Рациональное название

13. Рибофлавин

А. Прегнен-4-дион-3,20 Б. Андростен-4-ол-17-она-3 пропионат В. 17-Этинилэстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17 Г. Прегнандиен-1,4-триол-11,17,21-дион-3,20 Д. Прегнен-4 триол- 11,17,21-дион-3,20 Е. Прегнен-4-ол-21-диона 3,20 ацетат Ж. 17-Метиландростадиен-1,4- ол-17-он-3 З. 6,7-Диметил-9-(Д-1-рибитил)-изоаллок-сазин И. 6-Ацетокси-2-метил-2-(4,8,12-триметил-тридецил)-хроман К. 3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогек-сен-1-ил)-нонатетраен-2,4,6,8-ола-1 ацетат

 

Решение:

 

Рибофлавин

6,7 - диметил-9-(1-d-рибитил)-изоаллоксазин

 

 

Ответ: З

 

 

22. Исходя из химических свойств, обоснуйте реакции подлинности  и возможные методы количественного определения гестагенов и их синтетических аналогов. Ответ подтвердите химизмом реакций.

 

Решение:

 

Гестагены (прогестины, гормоны желтого тела) – гормоны, регулирующие беременность у плацентарных животных. Относятся к С21-стероидам, в основе которых лежит скелет прегнана

 

В молекулах гестагенов имеются несколько группировок, используемых для проведения испытаний на подлинность и для количественного определения

(кетонная группировка в положении 3, спиртовая гидроксильная группа, этинильный радикал (у норэтистерона, прегнина), сложноэфирная группировка).

Благодаря кетогруппе возможно взаимодействие гестагенов с аминопроизводными (гидразином, фенилгидразином, 2,4-динитрофенилгидразином и др.).

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих кето-группу, путем взаимодействия  с гидроксиламином. Образующиеся  оксимы имеют характерные температуры плавления.

                   прегнин

 

* Количественное определение гестагенов, содержащих кето-группу, путем взаимодействия с гидроксиламином. Образующиеся оксимы служат хорошей гравиметрической формой для количественного определения.

                   прегнин

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих кето-группу, путем взаимодействия с фенилгидразином. Образующиеся  фенилгидразоны имеют характерные цвета и температуры плавления.

 

                   преднизолон

 

 

Образующийся фенилгидразон имеет интенсивно-желтое окрашивание.

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих кето-группу, путем взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином. Образующиеся 2,4-динитро-фенил-гидразоны имеют характерные цвета и температуры плавления.

 

                     прогестерон

                    

 

* Количественное определение гестагенов, содержащих кето-группу, путем взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином. Образующиеся 2,4-динитро-фенилгидразоны служат хорошей гравиметрической формой для количест-венного определения.

 

                     прогестерон

 

                    

 

Наличие спиртовой гидроксильной группы в молекулах гестагенов обуславливает возможность образования сложных эфиров.

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих спиртовую гидроксильную группу, методом этерификации. При взаимодействии гестагенов  с уксусным ангидридом образуются ацетаты, имеющие характерные температуры плавления.

 

                норэтистерон

 

Наличие тройной связи (этинильного радикала) в молекулах некоторых гестагенов обуславливает их способность взаимодействовать с катионами серебра с образованием ацетиленидов.

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих этинильный радикал, путем взаимодействия с нитратом  серебра. Образуется белый осадок  ацетиленида серебра.

               прегнин

 

* Количественное определение гестагенов, содержащих этинильный радикал, методом косвенной нейтрализации. Атом водорода при тройной связи замещается катионом серебра. Выделившееся эквивалентное количество азотной кислоты оттитровывают стандартным раствором натрия гидроксида.

                норэтистерон

 

 

 

Наличие сложноэфирной группы в молекулах некоторых гестагенов позволяет использовать для их испытания на подлинность реакции гидролиза и этерификации.

 

* Испытание на подлинность гестагенов, содержащих сложноэфирную группу методом переэтерификации. Вначале проводится гидролиз препаратов в щелочной среде. Последующее прибавление спирта этилового и кислоты серной концентрированной приводит к образованию этилацетата, имеющего характерный запах.

 

 

      медроксипрогестерона ацетат

 

 

 

38. Обоснуйте и приведите химизм  реакций определения подлинности бензилпенициллина натриевой соли (ФС 42-3653-98):

- несколько кристаллов ЛС помещают на предметное стекло или фарфоровую чашку, прибавляют 1 каплю раствора, состоящего из 1 мл 1 М раствора гидроксиламина гидрохлорида и 0,3 мл 1 М раствора натрия гидроксида. Через 2-3 минуты к смеси прибавляют 1 каплю 1 М раствора уксусной кислоты, тщательно перемешивают, затем прибавляют 1 каплю раствора меди нитрата; выпадает осадок зеленого цвета;

- 1 мл раствора ЛС, содержащего 0,02 г иона натрия подкисляют уксусной  кислотой разведенной, фильтруют, затем  прибавляют 0,5 мл раствора цинкуранилацетата; образуется желтый кристаллический осадок.

 

Решение:

 

Химические реакции, используемые для испытаний на подлинность пенициллинов, основаны на обнаружении в их молекулах различных функциональных групп, продуктов деструкции, атома серы, связанных аминов, катионов калия, натрия.

Бензилпенициллина натриевая соль

 

 

 

Согласно ФС 42-3653-98 для определения подлинности бензилпенициллина натриевой соли используются две реакции:

- реакция, основанная на разрыве  β–лактамного цикла с образованием  внутрикомплексной соли меди (II) с гидроксамовой кислотой (осадок зеленого цвета)

 

 

        

где R =

 

- характерная реакция на катионы  натрия

 

При взаимодействии с раствором цинк-уранилацетата (в уксуснокислой среде) катионы натрия образуют желтый кристаллический осадок

 

 

44. Соотнесите ЛС и метод его количественного определения с молярной массой эквивалента (приведите химизм и обоснование метода, выведите молярную массву эквивалента)

 

Тиамина бромид. Алкалиметрия	А. 10М.м.
	Б. 8М.м.
	В. 2М.м.
	Г. М.м.
	Д. М.м./2
	Е. М.м./8
	Ж. М.м./10

 

Решение:

 

Нейтрализация тиамина бромида проходит  согласно уравнению

 

 

Э = М.м.

 

Ответ: Г

 

53. Предложите рациональную схему  качественного и количественного  анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:

Левомицетина 2,0

Глицерина 2,5

Кислоты борной 1,5

Спирта этилового 70%-50 мл

 

Решение:

 

В отдельном аликвотном объеме проводим качественное и качественное определение левомицетина нитритометрическим методом.

К раствору прибавляем кислоту хлористоводородную концентрированную, цинковую пыль и нагреваем на водяной бане 15 минут. После охлаждения жидкость фильтруем. Титрование проводим стандартным 0,02 М раствором нитрита натрия. В качестве индикатора используется внешний индикатор (йодкрахмальная бумага). Дополнительное подтверждение подлинности левомицетина проводим путем сочетания полученного диазосоединения в щелочной среде с b-нафтолом. Образуется азокраситель красного цвета.

 

Химизм:

 

 

 

 

Э = М.м.

 

1 мл 0,02 М раствора нитрита натрия  соответствует 0,006462 г левомицетина