Глюконеогенез - синтез глюкозы и синтез гликогена из органических молекул

 

Содержание

 

Введение………………………………………………………………………………	3
Определение…………………..……………………………………………………...	4
Субстрат для глюконеогенеза……………………………………………………….	5
Метаболические пути, участвующие  в глюконеогенезе…………………………..	6
Биологическая роль………………………………………………………………….	8
Регуляция…………………………………………………………………………….	9
Аллостерическая регуляция……………………………………………………….	10
Роль фруктозо-2,6-бисфосфата…………………………………………………….	12
Ковалентная модификация…………………………………………………………	15
Индукции или репрессии  синтеза ключевых ферментов……………………….	16
Влияние алкоголя на глюконеогенез…………………..……..................................	18
Заключение…………………………………………………………………………...	19
Список литературы…………………………………………………………………..	20

 

 

Введение

Организм может синтезировать  глюкозу из соединений, способных  предварительно превратиться в пируват, то есть из большинства аминокислот  и лактата, поступающего в кровь  из работающих мышц. Совокупность таких  превращений называют глюконеогенезом.

Глюкоза не может быть синтезирована из ацетил-КоА и жирных кислот. Глюконеогенез позволяет как бы сохранить энергию превращений в виде гликогена. Однако помимо этого глюконеогенез в ряде случаев спасает организм от гибели.

 

Определение

Глюконеогенез - это синтез глюкозы и синтез гликогена из органических молекул, не относящихся к углеводам. Главными субстратами служат глюкогенные аминокислоты , лактат,аланин, глицерол и (у жвачных) пропионат.

Глюкогенные аминокислоты сначала превращаются в пируват , альфа-кетоглутарат , фумарат или оксалоацетат .

Во время ночного  голодания только 25% глюкозы печеночного  происхождения образуется путем  глюконеогенеза. После пробуждения  вклад гликогенолиза в общую продукцию глюкозы значительно снижается, и по мере удлинения периода голодания глюконеогенез все более преобладает над гликогенолизом.

Глюконеогенез включает все механизмы и пути, обеспечивающие образование глюкозы и гликогена  из неуглеводных компонентов. Происходит главным образом в печени и  почках, поскольку именно в этих органах имеется полный набор  необходимых ферментов.

 

Субстрат для  глюконеогенеза

Основные субстраты глюконеогенеза: лактат (образуется при катаболизме глюкозы во всех тканях); аминокислоты образуются при катаболизме белков мышечной ткани; глицерин (продукт катаболизма триглицеридов жировой ткани.

Глюкогенные аминокислоты: глицин, аланин, валин, пролин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспартат, аспарагин, глутамат, глутамин, аргинин, гистидин.

 

Метаболические  пути, участвующие в глюконеогенезе

Эти пути являются модификациями путей гликолиза и цикла лимонной кислоты. Простому обращению гликолиза препятствуют энергетические барьеры на ряде стадий: 1) между пируватом и фосфоенолпируватом, 2) между фруктозо 1,6-бисфосфатом и фруктозо-6-фосфатом, 3) между глюкозо-6-фосфатом и глюкозой, а также 4) между глюкозо-1-фосфатом и гликогеном. Эти барьеры обходятся с помощью специальных реакций.

1) В митохондриях имеется фермент пируваткарбоксилаза, который при участии АТФ, биотина и СО₂ превращает пируват в оксалоацетат. Функция биотина заключается в присоединении СО₂ (из бикарбоната) к ферменту, далее СО₂ переносится на пируват. Во внемитохондриальной среде клетки имеется второй фермент - фосфоенолпируваткарбоксикиназа, который катализирует превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват. Для этой реакции требуется высокоэнергетический фосфат в форме GTP или ITP; в результате реакции освобождается СО₂. Таким образом, с помощью этих двух ферментов и лактатдегидрогеназы лактат может превращаться в фосфоенолпируват. Существенное препятствие, однако, заключается в том, что выход оксалоацетата из митохондрии весьма затруднен. Оно преодолевается следующим образом: оксалоацетат превращается в соединение, легко диффундирующее из митохондрии во внемитохондриальный компартмент клетки, где это соединение снова превращается в оксалоацетат. Таким соединением служит малат; его образование из оксалоацетата внутри митохондрий и превращение обратно в оксалоацетат вне митохондрий катализируются малатдегидрогеназой.

2) Превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфическим ферментом фруктозо1,6-бисфосфатазой. Это — ключевой фермент в том смысле, что именно его присутствием определяется, способна ли ткань ресинтезировать гликоген из пирувата и триозофосфатов. Этот фермент имеется в печени и почках, он был также обнаружен в поперечнополосатых мышцах. В сердечной мышце и гладких мышцах он отсутствует.

3) Превращение глюкозо-6-фосфата  в глюкозу катализируется другой специфической фосфатазой—глюкозо-6-фосфатазой. Она присутствует в печени и почках, но отсутствует в мышцах и жировой ткани. Наличие этого фермента позволяет ткани поставлять глюкозу в кровь.

4) Распад гликогена с образованием глюкозо1-фосфата осуществляется фосфорилазой. Синтез гликогена идет по совершенно другому пути, через образование уридиндифосфатглюкозы, и катализируется гликогенсинтазой.

После переаминирования или дезаминирования глюкогенные аминокислоты образуют либо пируват, либо интермедиат цикла лимонной кислты. Поэтому описанные выше реакции могут обеспечить превращение как глюкогенных аминокислот, так и лактата в глюкозу и гликоген. Так, например, лактат превращается в пируват, который далее поступает в митохондрии, где превращается в оксалоацетат, а затем - в глюкозу.

 

Биологическая роль

Глюконеогенез обеспечивает потребности организма в глюкозе в тех случаях, когда диета содержит недостаточное количество углеводов. Постоянное поступление глюкозы в качестве источника энергии особенно необходимо для нервной системы и эритроцитов.

При понижении концентрации глюкозы в крови ниже определенного  критического уровня нарушается функционирование мозга; при тяжелой гипогликемии возникает коматозное состояние и может наступить летальный исход.

Глюкоза необходима также для жировой ткани как источник глицерола, входящего в состав глицеридов; она играет, вероятно, существенную роль в поддержании эффективных концентраций интермедиатов цикла лимонной кислоты во многих тканях.

Из этого следует, что  даже в условиях, когда большая  часть потребностей организма в  калориях обеспечивается за счет жира, всегда сохраняется определенная потребность в глюкозе. Кроме того, глюкоза служит единственным видом топлива для работы скелетной мышцы в анаэробных условиях. Она является предшественником молочного сахара (лактозы) в молочных железах и активно потребляется плодом в период развития.

Следует отметить также, что механизм глюконеогенеза используется для удаления из крови продуктов тканевого метаболизма, например лактата, образующегося в мышцах и эритроцитах, глицерола, непрерывно образующегося в жировой ткани.

Пропионат — главная глюкогенная жирная кислота, образующаяся в процессе переваривания углеводов жвачными животными, является главным субстратом глюконеогенеза у этих животных.

 

Регуляция

Переключение печени с  гликолиза на глюконеогенез и  обратно происходит с участием инсулина и глюкозагона и осуществляется с помощью:

• аллостерической регуляции активности ферментов;  
• ковалентной модификации ферментов путём фосфорилирования/дефосфорилирования;
• индукции/репрессии синтеза ключевых ферментов.

 

 

Аллостерическая регуляция

Аллостерическии контроль осуществляется регуляции активности ряда ферментов  углеводного обмена. При биосинтезе в ходе глюконеогенеза оксалоацетата  из бикарбоната и пирувата, катализируемого  пируваткарбоксилазои, в качестве аллостерического активатора выступает ацетил-СоА. Последний  изменяет конформацию белка в  результате уменьшается величина Км для бикарбоната.

Этот эффект также имеет  важное значение для саморегуляции  промежуточного обмена веществ, поскольку  ацетил-СоА, кислоты образующиися из пирувата, активирует пируваткарбоксилазу  и тем самым способствует оксалоацетата  и его дальнейшему окислению  в цикле лимонной кислоты. Активация  пируваткарбоксилазы и ингибирование  пируватдегидрогеназы, которые вызываются ацетил-СоА, образующимся при окислении жирных кислот, позволяют понять тормозящее действие окисления жирных кислот на окисление пирувата и активирующее влияние на глюконеогенез в печени.

Как в печени, так и  в почках регуляция активностей  пируватдегидрогеназы и пируваткарбоксилазы  имеет реципрокный характер, благодаря  этому метаболическая судьба пирувата изменяется при переходе от окисления  углеводов, начинающегося с гликолиза, к глюконеогенезу

Окисление жирных кислот обеспечивает глюконеогенез, поставляя АТР, необходимый  для протекания реакций, которые  катализируются пируваткарбоксилазой и фосфоенолпируваткарбоксикиназой.

Фосфофруктокиназа (фосфофруктокиназа-1) является еще одним ферментом, регуляция  которого осуществляется по принципу обратной связи. Этот фермент играет ключевую роль в регуляции гликолиза. Фосфофруктокиназа-1 ингибируется цитратом и АТР и активируется AMP. Последний  функционирует как своего рода индикатор  энергетического состояния клетки. Благодаря присутствию аденилаткиназы в клетках печени и многих других тканей быстро достигается равновесие в реакции АТР+АMP<->2АDР

Таким образом, при расходовании АТР в потребляющих энергию реакциях и образовании ADP возрастает концентрация AMP. Поскольку в исходном равновесии концентрация АТР может в 50 раз превышать концентрацию AMP, то при сравнительно небольшом уменьшении концентрации АТР может многократно увеличиться концентрация AMP. Таким образом, большое увеличение концентрации АМР действует как своего рода метаболический усилитель при незначительном изменении концентрации АТР.

Данный механизм делает фосфофруктокиназу-1 высокочувствительной к небольшим  изменениям энергетического состояния  клетки и позволяет регулировать количество углеводов, подвергающихся гликолизу, до их вступления в цикл лимонной кислоты. Увеличение концентрации AMP позволяет также  объяснить, почему процесс гликолиза усиливается  при недостатке кислорода, когда концентрация АТР снижается. Одновременно AMP активирует фосфорилазу и тем самым усиливает гликогенолиз.

Ингибирование фосфофруктокиназы-1 цитратом и АТР является еще одним  путем, который объясняет тормозящее действие окисления жирных кислот на окисление глюкозы; это ингибирование  объясняет также эффект Пастера, заключающийся в том, что аэробное окисление субстратов в цикле  лимонной кислоты ингибирует анаэробное расщепление глюкозы. Следствием ингибирования  фосфофруктоки¬назы-1 является также  накопление глюкозо-6-фосфата, который  снижает поступление глюкозы  во внепеченочные ткани путем  аллостерического ингибирования гексокиназы.

 

Роль фруктозо-2,6-бисфосфата

Наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фрукто¬зо-1,6-бисфосфатазы печени является фруктозо2.6- бисфосфат. Он снижает ингибирующее действие АТР на фосфофруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы фруктозо-2.6-бисфосфатом происходит увеличение Км для фруктозо-1,6-бисфосфата. Концентрация фруктозо2.6- бисфосфата регулируется концентрацией фруктозо-6-фосфата и гормонами.

Фруктозо-2.6-бисфосфат образуется при фосфорилировании фруктозо-6-фосфата, катализируемом фосфофруктокиназой-2. Этот фермент является бифункциональным (он обладает также фруктозо-2.6-бисфосфатазной активностью) и находится под. аллостерическим контролем фруктозо-6-фосфата (при повышении концентрации фруктозо-6-фосфата, наблюдаемой в случае избытка глюкозы, происходит стимулирование киназной и ингибирование фосфатазной активности).

С другой стороны, при снижении концентрации глюкозы глюкагон стимулирует образование с АМР; последний активирует сАМР-зависимую протеинкиназу, которая в свою очередь ингибирует фосфофруктокиназу-2 и активирует фруктозо-2,6-бисфосфатазу путем фосфорилирования. Таким образом, при избытке глюкозы увеличивается концентрация фруктозо-2,6-6исфосфата, который активирует фосфофруктокнназу-1 и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу; в результате происходит стимулирование гликолиза. При недостатке глюкозы гликагон уменьшает концентрацию фруктозо-2,6-бисфосфата; это приводит к снижению активности фосфофруктокиназы-1 и повышению активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы, в результате чего стимулируется глюконеогенез. Рассмотренный механизм регуляции позволяет понять, каким образом при стимулировании гликогенолиза глюкагоном происходит высвобождение глюкозы и тормозится ее превращение по гликолитическому пути.