Азотосодеожащие гетероциклы

В дальнейшем тот же путь синтеза был применен для получения других оптически активных конденсированных гетероциклов.

РИС. 9.1.

Спектры КД транс-1 (З)-втор-бутилдекагидрохи- tЧолона-4 (1), транс-1 (S)-( а-фенилзтил ) декагид рохинолона-4 (2), TpaHC-9(S),10(S)-deKaaud- рохинолона-4 (3)

 

Оптически активный октагидрохинолон (13) можно подвергнуть асимметрическому алкилированию (схема 13), которое в зависимости от условий направляется в положение 3 или 8 и протекает с высокой диастереоселективностью.

 

 

Октагидрохинолон представляет собой по существу циклический енаминокетон с характерным для такого хромофора УФ-спектром поглощения (интенсивная полоса в области 310 нм). Введение объемистых заместителей в положение 8 вызывает невыгодные пространственные взаимодействия, выводит свободную электронную пару атома азота из сопряжения; в результате поглощение сдвигается в коротковолновую область (рис. 9.2).

В оптически активных формах получены также 3- и 4-метил-3,4-ди- гидрохинолоны-2. Для синтеза первого из них была использована внутримолекулярная циклизация (R) -2-метил-З-фенилпропановой кислоты через стадию соответствующей гидроксамовой кислоты (схема 14). Определение оптической чистоты полученного продукта методом ПМР в присутствии хирального сдвигающего реагента показало, что в ходе синтеза происходит значительная рацемизация и продукт реакции имеет оптическую чистоту лишь 38 %. Знание оптической чистоты позволило пересчитать спектры КД на 100 % оптическую чистоту и сравнить их со спектрами 4-метил-изомера (рис. 9.3), который получали по аналогичной схеме из 3-фенилбутановой кислоты; рацемизации при этом не наблюдали.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РИС. 9.2.

УФ-Спектры Ы-6ензилоктагидрохинолона-4 (1) и Ы-6ензил-8-изопропилоктагидрохино- лона-4 (2)

РИС. 9.3.

Спектры КД 3-метил-3,4-дигидрохинолона-2 (!) и 4-метил-3,4-дигидрохинолона-2  (2)

 

 

 

 

 

 

Простым путем к оптически активным хинолонам-2 и их аналогам оказалась фотохимическая циклизация амидов α,β-непредельных кислот в присутствии ди-n-толуилвинной кислоты(схемы 15, 16).

 

В спектре ЯМР 15N сигнал рацемического 8-бензил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (15) при солеобразовании с оптически активными кислотами расщепляется на два сигнала, соответствующие диастерео- мерным солям [(R)-(15) • (R)-кислота] и [ (S) - (15) • (R)-кислота]. Это наблюдение открывает путь для определения оптической чистоты пиридиновых оснований и других азотсодержащих соединений.

3. ГИДРИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ

У декагидроизохинолина, как и у декагидрохинолина, существуют два σ-диастереомера — конформационно жесткий транс-изомер (16) и подвижный цис-изомер (17). У цис-изомера предпочтительна конформация (17а) (70%). Замена водорода у атома азота на этильную группу снижает долю этой конформации до 46%.

 

РИС. 9.4.

Спектры КД 1-метил-6,7,8-триметокси-1,2,314- тетрагидроизохинолина (I) и 1-метил-б-м.етокси- 7,8-метилендиокси-1,2,3,4-1етрагидроизохинолина (2)

 

 

Производные изохинолина с частично или полностью гидрированным гетероциклическим кольцом лежат в основе большой группы алкалоидов. Как простейшие модели подобных структур изучали разнообразные оптически активные 1,2,3,4-тетрагидро- и 3,4-дигидроизохинолины и соответствующие изохинолоны. Хирально-оптические свойства их сравнивали со свойствами аналогичных структур, содержащих пяти- и семичленные азотсодержащие кольца, а также с нециклическими аналогами.

Хроматографическое расщепление на хиральной стационарной фазе позволило получить большую серию оптически активных пиперидинов, тетрагидрохинолинов, тетрагидроизохинолинов, октагидроизохйнолинов и более сложных азотсодержащих гетероциклов.

На примере N-ацил-1-метилтетрагидроизохинолинов (18) изучена конформация по связи N—ацил: оказалось, что природа ацильного радикала мало влияет на соотношение (Z)- и (Е)-конформеров, которое составляет примерно 2:1. Лишь в случае трет-бутирильного производного доля (Z)-формы возрастает до 72—78 %. Изучение соответствующих оптически активных соединений позволило сделать вывод, что для (Z)-формы характерен отрицательный эффект Коттона в области 230—240 нм.

 

 

 

 

    Разный знак полосы КД в области поглощения ароматического

хромофора у 1-метил-6,7,8-триметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (19) и 1-метил-6-метокси-7,8-метилендиокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина связывают с изменением конфирмации гетероциклического кольца (рис. 9.4), которое в этих соединениях имеет форму полкресла [в формулах (19) и (20) черным прямоугольником условно изображено бензельное кольцо].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ

Соединения, основой которых служит четырехчленный азотсодержащий гетероцикл — азетидин (32), существуют в неплоской конформации (подобно циклобутану); угол складчатости 30°. Замещенные азетидины могут быть плоскими или неплоскими в зависимости от природы заместителей и их ориентации относительно кольца. Так, транс-изомер метилового эфира 4-метил-1-циклогексилазетидинкарбоновой-2 кислоты (33а) существует в плоской конформации, цис-изомер (336) изогнут, угол складчатости 20—40°.

 

 

 

Пирролидиновый цикл лежит в основе важных аминокислот — про- лина (34) и гидроксипролина (35), входящих в состав белков. Эти аминокислоты, являясь довольно доступными природными оптически активными веществами, служат исходными веществами для различных синтезов. Так, например, на основе пролина получают хиральные реагенты для асимметрического синтеза; гидрокси- пролин может быть использован для синтеза оптически активных пирролизидинов (схема 17).

 

 

 

 

Из рацемического N-метилпирролидона был синтезирован N-метил- 2-фенилпирролидин, который был превращен в оптически активную форму расщеплением с помощью дибензоилвинной кислоты.

Во многих случаях для синтеза оптически активных соединений ряда пирролидина служит другое природное вещество — L-глутаминовая кислота. При нагревании она легко превращается в пироглутаминовую кислоту, которая может служить для синтеза других соединений с пирролидиновым циклом (схема 18). В качестве исходных веществ используют и оптически активные алкилянтарные кислоты (схема 19). Полученные производные пирролидина были изучены хироптическими методами в сопоставлении с родственными производными пиперидина и морфолина. При этом оказалось, что при (S)-конфигурации знак эффекта Коттона в области 340 нм отрицателен для производных пирролидина, но положителен для указанных шестичленных циклов.

 

 

 

Значительный интерес представляют лактамные структуры, поскольку они входят в состав биологически активных веществ. Для получения их в оптически активных формах предложено реакцией с (R)-1- (α-нафтил)этилизоцианатом переводить их в диастереомеры, легко разделяемые хроматографированием на силикагеле (схема 20). Спектры ПМР полученных диастереомеров позволяют затем определить их конфигурацию, а также оптическую чистоту.

 

 

При изучении σ-диастереомеров соединения (36), являющегося производным пирролидона, было показано, что конфигурации, определяемые с помощью констант спин-спинового взаимодействия J(Н3,4) не совпадают с конфигурациями, установленными на основе данных рентгеноструктурного анализа; в связи с этим необходима осторожность при использовании констант спин-спинового взаимодействия в спектрах ПМР для определения конфигурации.

Изучение серии бициклических структур (37), включающей пяти- - восьмичленные гетероциклы, было предпринято для проверки зависимости основности от двугранного угла φ между π-системой ароматического ядра и свободной электронной парой атома азота. По мере вывода электронной пары атома азота из сопряжения основность закономерно возрастает [в качестве стандарта использовали бензохинукли- дин (38) с фиксированным углом ф (90°); р/Са 6,75]:

 

Изучена стереоселективность окисления никотина и его производных с образованием УN-оксида по атому азота пирролидинового кольца (схема 21). Так, соединение (39) при действии пероксида водорода дает цис- и транс-оксиды в соотношении 1:3. В присутствии солей молибдена (VI) или вольфрама (VI) это соотношение равно 1:15, т. е. стереоселективность сильно возрастает.

 

Из числа более сложных азотсодержащих гетероциклов заслуживают внимания структуры с двумя атомами азота — производные бензо- диаэепина. У оптически активной формы одного из таких соединений обнаружена мутаротация в результате сдвига конформационного равновесия из-за инверсии находящегося в форме ванны азотсодержащего кольца (схема 22).

 

 

РИС. 9.5.

Спектры КД бенаолактамов с пяти- (I), шести- (2) и семичленным (3) Циклами

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Бензодиазепин (40) изучен методом ПМР с использованием лантанидного сдвигающего реагента; был сделан вывод, что он имеет конформацию ванны.

В случае соединения (41), содержащего пиразольный и пиримидиновый циклы с неплоским расположением обоих ядер, наблюдалась своеобразная атропоизомерия.

Сопоставление хирально-оптических свойств пяти-, шести- и семичленных бензолактамов (42) наглядно показывает, что увеличение размеров гетероциклического кольца, позволяющее создать хиральные конформации, приводит к росту наблюдаемых эффектов Коттона (рис. 9.5). Изучены и семичленные бензолактамы, имеющие асимметрический центр в положениях 3 и 4.

 

 

 

План

 

1. ПИПЕРИДИН                                                                      1-7

2. ГИДРИРОВАННЫЕ ХИНОЛИНЫ                                                       7-12

3. ГИДРИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ                                               12-14

4. ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ                            14-17