Азотосодеожащие гетероциклы

1. ПИПЕРИДИН

Давно известно, что пиперидин, подобно циклогексану, существует в форме кресла. Однако следует еще знать, как ориентирован атом водорода NH-группы — экваториально или аксиально. По этому вопросу было опубликовано довольно много работ, в которых приходили к выводу о предпочтительности то одной, то другой конформации. К настоящему времени вопрос можно считать решенным: водород предпочтительно занимает экваториальное положение, но G≠ всего 1,5 кДж/моль. Становится ясным, почему при использовании разных методов, при разных температурах, в разных растворителях получали разные результаты: слишком невелик энергетический барьер, разделяющий обе формы.

У N-замещенных пиперидинов предпочтительность экваториальной ориентации заместителя существенно больше. Так, например, для N-хлорпиперидина разность энтальпий обоих конформеров составляет 6,2 ±1 кДж/моль.

Главная конформационная особенность, отличающая пиперидин от циклогексана, возможность осуществления в первом из них не только обычной инверсии кресла, но и второго, независимого стереохимического процесса — изменения ориентации заместителя у атома азота. Поэтому у производных пиперидина, имеющих два заместителя — один у азота, один у углерода, возможны четыре конформера. Примером могут служить N-алкил-4-хлорпиперидины, для которых методом ЯМР были найдены приводимые в схеме (1) доли конформеров в конформационном равновесии. Как и следовало ожидать, конформации с аксиальной ориентацией трет-бутильной группы слишком невыгодны и в конформационном равновесии не участвуют.

 

Подробно изучены [1] конформации различных моно- и диметил- пиперидинов; конформационные энергии их метильных групп, определенные методом ЯМР 13С, приведены ниже:

 

Из приведенных данных видно, что конформационные энергии ме- тильной группы в положениях 3 и 4 пиперидина примерно соответствуют тому, что наблюдается в циклогексане, в положении же 2 энергия заметно повышена. Это объясняют ростом 1,3-диаксиальных взаимодействий: в пиперидине из-за меньшей длины С—N-связи аксиально ориентированная метильная группа в положении С-2 приближена к аксиальному атому водорода при С-6. Для метильной группы рядом с атомом азота (в положении 2) конформационная энергия зависит от того, находится ли эта группа в монометилпиперидине или в его N-метильном производном. Наблюдаемый «2-алкильный» эффект заключается в том, что у 1,2-диметилпиперидина конформационная энергия Me-группы в положении 2 меньше, чем у NH-аналога. Чтобы понять причины этого, рассмотрим соответствующие конформеры (1а) — (1в).

Наиболее выгодна конформация (1а), в которой обе метильные группы экваториальны, однако и в ней соседство метильных групп повышает энергию по сравнению с NH-аналогом. Энергии же аксиальных конформаций NH- и NMe-соедииений практически одинаковы. Поскольку конформациониая энергия представляет собой разность энергий обеих конформаций, ясно, что у N-метилированиого соединения она меньше.

В случае бипиперидилов необходимо рассматривать три процесса, которые приводят к изменению конформации: инверсию атома азота и инверсию кольца, рассмотренные выше, а также вращение вокруг N—N-связи. При изучении соединений типа (2) было показано, что барьер взаимопревращения конформеров сильно зависит от природы заместителя и составляет 52,4 (R = H), 17,7 (R = Me) и 79,6 (R = трет- Bu) кДж/моль. При R = H взаимопревращение конформеров осуществляется путем инверсии азота, в двух других случаях — вращением вокруг N—N-связи.

 

 

 

Есть в области коиформационного анализа соединений ряда пиперидина и некоторые наблюдения, которые пока не находят объяснения. Так, 4с-трет --бутил-1-фенил-г-циклогексилпиперидин в кристаллическом виде по данным рентгеноструктурного анализа существует в конформации (3) с аксиальными трет-бутильной и фенильной группами.

Определяя конформации алкилпиперидинов методом ЯМР,' не следует употреблять в качестве растворителя сероуглерод, так как легко образующиеся в растворе дитиокарбаматные производные могут иметь иную конформацию, чем сами алкилпиперидины (схема 2).

При определении конформации N-бензил-З,4 - диалкилпиперидииов (4) было использовано то обстоятельство, что магнитная неэквивалентность диастереотопных бензильиых протонов проявляется в спектрах ЯМР лишь в том случае, если заместитель в положении 3 аксиален, т. е. соединение находится в конформации (46).

 

Экваториальная ориентация заместителя при атоме азота в общем более выгодна, однако при превращении N-замещенных пиперидинов в соли пиперидиния у атома азота все же возникают обе возможные конфигурации (схема 3).

 

 

В некоторых случаях у шестичленных гетероциклов фиксирована и форма ванны, например в соединении (5). О такой конформации свидетельствует проявляющаяся в ИК-спектрах сильная внутримолекулярная водородная связь.

 

Пиперидиновый цикл является структурным фрагментом ряда природных оптически активных веществ — алкалоидов. Для лучшего понимания их хирально-оптических свойств необходимо изучение более простых моделей, например 3-этилпиперидина, N-метил-2-фенилпиперидина и других. Наблюдаемые закономерности позволяют увидеть сходство этих соединений с соответствующими производными циклогексана. Так, исследование (—)-2,2-диметил-6-фенилпиперидона-4 показало, что на кривой ДОВ этого соединения имеется впадина в области 310—320 нм, сохраняющаяся также для гидрохлорида и ацетата этого вещества. При добавлении в метанольный раствор соединения капли концентрированной НСl эффект Коттона исчезает (в результате образования полуацеталя). Все это свидетельствует о том, что эффект Коттона обусловлен оптически активной полосой поглощения карбонильной группы, как и в соответствующих циклогексанонах.

Такое сходство позволяет поставить вопрос: можно ли распространять на соединения ряда пиперидина правило октантов, действующее в ряду циклогексанона? Ответ на этот вопрос можно было бы дать, изучив дисперсию оптического вращения пиперидонов с известной абсолютной конфигурацией. Для этого был осуществлен синтез 2-фенил- пиперидона-4 из оптически активного вещества известной конфигурации (схема 4). Конфигурацию образующегося пиперидона определяет конфигурация исходного вещества, а конформацию — необходимость экваториальной ориентации фенильной группы. Полученный пиперидон оказался левовращающим, что соответствует положению заместителя в дальнем верхнем правом октанте.

Для получения оптически активных соединений ряда пиперидона предложены также несколько вариантов асимметрического синтеза. В одном из них для этой цели использовали реакцию переаминирования пиперидонов-4, впервые проведенную Э. А. Мистрюковым на примере рацемических соединений. Если для переаминирования четвертичной соли 2-метилпиперидона-4 воспользоваться оптически активным α-фенилэтиламином (R*NH2), то в результате образуются диастереомеры в соотношении 3:1 (схема 5), что отвечает оптическому выходу 50%. Диастереомеры разделяют хроматографированием на силикагеле; спектры ЯМР 1Н и 13С показывают, что они существуют в конформациях с аксиальной метильной группой. После восстановления карбонильной группы и снятия α-фенилэтильного остатка гидрогенолизом над палладием были получены соответствующие энантиомерные пиперидолы-4.

 

Рентгеноструктурным методом была определена конфигурация продукта переаминирования, полученного из 2,5-диметилпиперидона-4 [формула (6)]. На основании полученных данных можно с равной вероятностью изобразить обе зеркальные структуры. Однако только одна из них имеет правильную, известную заранее конфигурацию (S)-α-фенилэтильного остатка. Таким образом, опираясь на известную конфигурацию одного из хиральных центров молекулы, можно по данным рентгеноструктурного анализа установить конфигурацию остальных. Подчеркнем, что речь идет об обычном, а не специальном, сложном методе, используемом для определения абсолютной конфигурации.

 

 

 

Полученные путем переаминирования ( +) -2(S) ,5(R) - и (— )- 2(R),5(S)-1,2,5-триметилпиперидоны-4 при конденсации с ацетиленом в условиях реакции Фаворского образуют ацетиленовые спирты, которые при окислительной димеризации превращаются в ацетиленовые гликоли (схема 6). Стереоизомеры этих гликолей представляют интерес в связи с изучением зависимости их ростостимулирующего действия от пространственного строения.

 

 

Другой путь к оптически активным пиперидонам-4 — алкилирование их хиральных азометиновых производных. Диастереомеры образуются в соотношении 3:2, т. е. оптический выход невысок, всего лишь порядка 20% (схема 7).

 

 

 

При реакции енаминовых производных 1-[( —)-α-фенилэтил] пипери- дона-4 с метилакрилатом или акрилонитрилом диастереомеры образуются в равных количествах, однако могут быть разделены (схема 8).

 

 

 

 

Своеобразны причины оптической активности оксима N-метчл-цис- 2,6-дифенилпиперидона-4. Исходный пиперидон (7) имеет плоскость симметрии, проходящую через атом азота и карбонильную группу, поэтому он не может быть оптически активным. У его оксима (7а) гидроксильная группа, не лежащая в указанной плоскости, делает всю структуру асимметричной и создает условия для появления оптически активных форм.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. ГИДРИРОВАННЫЕ ХИНОЛИНЫ

Если рассмотренный в предыдущем разделе пиперидин является аналогом циклогексана, то декагидрохинолин представляет собой аналог декалина. Здесь тоже существуют две σ-диастереоизомерные формы — транс- (8) и цис- (9), причем последняя — «стереохимически нежесткая» и может принимать две конформации (9а) и (96). Конформации цис-формы отличаются друг от друга тем, что в конформации (9а) связь N—С-9 экваториальна, а в (96) — аксиальна. Конформации переходят друг в друга в результате инверсии колец, при этом дополнительный стереохимический процесс — инверсия азота — обеспечивает сохранение экваториальной ориентации N—Н-связи.

 

 

 

Незамещенный цис-декагидрохинолин на 94 % существует в конформации (96), разница в энтальпиях обеих конформаций составляет 11,3 кДж/моль; у N-метильного производного доля этой конформации равна 70 %, в то время как N-этильного преобладает конформация (9а) (86%).

Конформации (9а) и (96) по аналогии с декалином  можно изобразить также в виде тройных проекций Ньюмена [формулы (10а) и (106) соответственно], а также проекциями Ньюмена по связи N—С-9 [формулы (11а) и (116)]. Проекции по связи N—С-9 четко показывают предпочтительность конформации (116), поскольку в ней одно скошенное взаимодействие, а в конформации (11а)—два.

 

Стереоизомеры 8-гидроксидекагидрохинолина служат хорошим примером влияния пространственной формы цикла на химические превращения. При цис-сочленении циклов достаточно одной молекулы формальдегида, чтобы образовать новый цикл с участием атомов N и О (схема 9); при транс-сочленении, когда эти атомы находятся дальше друг от друга, необходима дополнительно еще одна молекула формальдегида (схема 10).

В отличие от пиперидина у транс-декагидрохинолина невозможна инверсия кресла (как и для декалина). Однако остается возможность

другого стереохимического процесса — инверсии азота, приводящей к изменению ориентации заместителя у атома азота (схема 11). У незамещенного транс-декагидрохинолина (схема 11; R = H) в конформационном равновесии находятся 70 % формы с e-N—Н и 30 % — с α-N—Н. Введение метильной группы в аксиальное положение при С-8 мало изменяет соотношение конформеров; трет-бутильная группа в том же положении сдвигает равновесие (20 % е; 80 % а). В случае N-метилдекагидрохинолина (R = Me), не содержащего иных заместителей или имеющего их в аксиальных положениях при С-3, С-4 или С-8, N-метильная группа находится в экваториальной конформации; если при С-8 имеется экваториальный заместитель, то N-метильная группа становится аксиальной.

В предыдущем разделе упоминалось о неожиданном преобладании конформации с аксиальной трет-бутильной группой в одном из производных пиперидина. Такую же конформацию, по рентгеноструктурным данным, имеет кристаллический 8-трет-бутил-транс-декагидрохинолин (12) .

При асимметрическом синтезе, осуществляемом восстановлением

1-[(S)-α-фенилэтил]-Δ9,10-октагидрохинолона-4 (13) с последующим снятием вспомогательного хирального остатка гидрогенолизом (схема 12), на стадии гидридного восстановления в принципе возможно образование четырех диастереомеров (14а) — (14г). Диастереомеры (14a) и (146) представляют собой производные цис-декагидрохинолина, они конформационно подвижныч; у диастереомеров (14в) и (14г) конформация закреплена. В ходе асимметрического синтеза преимущественно возникает диастереомер (14а). Это было установлено методом ЯМР 13С.

 

 

 

Если же в качестве вспомогательных хиральных остатков присутствуют (S)-втор-бутильный или (S)-α-бензилэтильный заместитель, то при гидридном восстановлении образуется преимущественно диастереомер (14г), т. е. производное транс-декагидрохинолина. Это следует из сравнения спектров КД транс-1(S)-втор-бутилдекагидрохинолона-4 с транс-декагидрохинолоном-4 известной [9(S), 10(5)] конфигурации (рис. 9.1). Этот декагидрохинолон-4 образуется при гидрогенолизе как из транс-, так и из цис-изомеров 1 (S)-α-фенилэтил- декагидрохинолона-4, причем в последнем случае процесс сопровождается изомеризацией по С-10 (в результате енолизации карбонильной группы). Сравнение трех кривых, приведенных на рис. 9.1, показывает, что спектры КД этих соединений определяются конфигурацией циклической системы, заместитель при атоме азота существенной роли не играет.