Алкалойды спарыньи

Содержание

 

Введение 3

1. Ботаническая характеристика спорыньи 4

2. Химический состав и фармакологические свойства алкалоидов спорыньи 6

4. Получение эргоалкалоидов 13

5. Методы аналитического контроля эргоалкалоидов 18

Заключение 24

Список использованной литературы. 25

 

 
Введение

В настоящее время в фармацевтической промышленности большую роль играют вещества, входящие в состав растений, животных, грибов, микроорганизмов.

Одними из подобного рода соединений являются алкалоиды спорыньи - эргоалкалоиды, так как они используются в качестве фармакологических средств разнообразного направления и механизма действия. На сегодняшний день в мире выпускается более 80 лекарственных средств на основе эргоалкалоидов. Применяются эргоалкалоиды как индивидуально, так и в составе многочисленных комбинированных лекарственных препаратов. В России на основе эргоалкалоидов разработаны препараты Абергин, Новокристин, Беллатаминал и Эргометрина малеат различного спектра действия.

Однако, несмотря на актуальность проблемы, в современной литературе данная тема освещена незначительно, а материал разрознен. Поэтому, в ходе выполнения курсовой работы поставлена цель: дать характеристику алкалоидам спорыньи и способам их получения и применения.

Методы исследования: анализ литературы, систематизация теоретического материала.

Задачи исследования:

- изучить литературу по теме работы и провести ее анализ, обобщение и систематизацию полученных теоретических данных;

- дать ботаническую спорыньи пурпурной;

- охарактеризовать особенности строения и фармакологического действия на организм алкалоидов спорыньи;

= рассмотреть методы получения алкалоидов спорыньи;

- рассмотреть методы количественного и качественного определения алкалоидов спорыньи.

 

1. Ботаническая характеристика спорыньи

Спорынья - гриб, паразитирующий на ржи и на других дикорастущих злаках. Реже встречается на некоторых видах осок [1].

Систематическое положение спорыньи:

Класс Аскомицеты (Ascomycetes)

Подкласс Эуаскомицеты (Euascomycetidae)

Группа порядков пиреномицеты

Порядок спорыньевые, или клавицепсовые (Clavicipitaceae)

Семейство спорыньевые (Clavicipitales)

Род клавицепс, или спорынья

Вид спорынья пурпурная (Claviceps purpurea) [2]

Спорынья распространена во всех областях России, где растут хлебные злаки. Наиболее благоприятен для нее климат с повышенной влажностью (70% и выше) [1].

В соцветиях пораженных растений вместо зерен можно заметить образования темно-фиолетового или черного цвета, называемые склероциями или рожками, которые представляют собой зимующую стадию гриба (рис. 2) [2].

Рожки имеют цилиндрическую, слегка изогнутую форму с бороздчатой или немного морщинистой поверхностью, черновато-фиолетового цвета; они достигают длины от 1 до 3 см и таким образом сильно выступают из цветочных чешуек злаков. Внутренняя их ткань, плотная, белая или розоватая, чрезвычайно богата жирными и белковыми веществами [3].

Развитие спорыньи протекает в несколько стадий. Зрелый склероций, или рожок, попадая из колосьев на землю, после осенне-зимнего увлажнения и примораживания, весной, когда температура почвы достигает 10°С, прорастает. Сначала на склероции образуются бугорки, из которых развиваются так называемые стромы, состоящие из ножки длиной 15-25 мм с красновато-фиолетовой головкой диаметром 1-3 мм.

Рис. 2. Склероции спорыньи.

В головках по их периферии образуются грушевидные полости - перитеции (плодовые тела), в которых развивается масса цилиндрических сумок (асков); в каждой из них по 8 нитевидных аскоспор длиной 5-7 см и шириной 1 см. Созревшие аскоспоры выбрасываются из перицтеиев и токами воздуха переносятся на рыльца пестиков зацветающих к этому времени злаков и там прорастают, образуя грибницы (первичная инфекция). На 6-14-й день заражения на складчатой наружной поверхности грибницы развиваются расположенные тесным слоем короткие конидиеносцы, отчленяющие от себя бесцветные одноклеточные конидии (конидиоспоры). Одновременно с этим выделяется сахаристый сок (медвяная роса), в котором и находятся конидии. Эта стадия развития спорыньи называется сфацелиальной. Распространение конидий происходит насекомыми, питающимися медвяной росой, а также каплями дождя, стекающими по колосу, и при непосредственном соприкосновении здоровых колосьев с зараженными, т.е. происходит так называемая вторичная инфекция. При температуре 25-27°С конидии прорастают через 2-6 ч после заражения; на 6-14-й день на вновь зараженных колосьях образуются капли медвяной росы. Этот процесс может повторяться, поэтому растянутое цветение ржи способствует большему распространению спорыньи. Зараженная аскоспорами или конидиями завязь цветка злаков постепенно разрушается и вместо зерна в колоске образуется склероций (покоящаяся стадия гриба). В этом состоянии спорынья перезимовывает.

Спорынья издавна используется в медицине. Она культивируется в совхозах лекарственных растений в Кировской и Новосибирской областях России и Беларуси на посевах ржи, колосья которой заражают с помощью инъекционных машин или ручным способом водной суспензией конидиоспор, выращиваемых на искусственных питательных средах. Урожайность рожков спорыньи достигает 4 ц/га. Для продления сроков цветения ржи и повышения сборов спорыньи рожь подкармливают азотными удобрениями. Сбор рожков ведется по мере их созревания[1].

2. Химический состав и фармакологические свойства алкалоидов спорыньи

Спорынья применялась для медицинских целей уже в глубокой древности (Диоскорид, Гален). В Германии спорынья применяется как народное средство, при кровотечениях. Врачебное употребление спорыньи как средства, вызывающего родовые потуги, было известно издавна китайцам. Но в Европе спорынью для этой цели стали применять только в конце XVII столетия  и широкое применение спорынья в терапии вообще и в акушерской практике в частности началось лишь с двадцатых годов XIX столетия, благодаря Прескотту и Стерну [2].

В склероциях спорыньи содержатся эргостерин (0,1%), при облучении превращающийся в витамин D₂; амины тирамин, гистамин, агматин; алкиламины триметиламин, метиламин, гексиламин; аминокислоты аспарагин, валин, лейцин и фенилаланин; бетаин, холин, ацетилхолин, эрготиоксин, эрготионеин, урацил, гуанозин; жирное масло (33-35%), окрашенные вещества; секалоновая и хризергоновая кислоты; эргохризин, эргофлавин, клавоксантин и клаворубин. Рожки содержат:  макроэлементы (мг/г) - К- 15,0, Са - 0,4, Mg - 2,1, Fe - 0,1; микроэлементы (мкг/г) - Mn - 0,17, Cu - 0,69, Zn -1,29, Со -0,04, Мо - 2,2, Cr - 0,02, Al - 0,05, V - 0,01, Se - 1,1, Ni - 0,03, Pb - 0,01, I - 0,09, В - 3,6; концентрируют Zn, Mo, Se, Cu.

Однако, фармакологическое применение спорыньи обусловлено содержанием в ней эргоалкалоидов.

Алкалоиды - группа азотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), большинство из которых обладает свойствами слабого основания. Некоторые нейтральные и даже слабокислотные соединения также относятся к алкалоидам.

Склероции маточных рожков содержат индоловые алкалоиды (более 30), которые разделяют на две основные группы: производные (+)-лизергиновой и (+)-изолизергиновой кислот и клавиновые алкалоиды.

К классическим алкалоидам рожков относятся 7 пар стереоизомерных алкалоидов -- производных (+)-лизергиновой и (+)-изолизергиновой кислот. Левовращающие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты) проявляют более сильную фармакологическую активность, чем правовращающие изомеры (производные изолизергиновой кислоты).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 пар классических алкалоидов маточных рожков относятся к четырем группам:

• группа эрготамина: левовращающие алкалоиды эрготамин и эргозин, правовращающие -- эрготаминин и эргозинин;
• группа эргостина: левовращающий алкалоид эргостин и правовращающий эргостинин;
• группа эрготоксина: левовращающие алкалоиды эргокристин, эргокриптин и эргокорнин, правовращающие -- эргокристинин, эргокриптинин и эргокорнинин;
• группа эргометрина -- левовращающий алкалоид эргометрин и правовращающий эргометринин.

Алкалоиды групп эрготамина, эргостина и эрготоксина -- соединения лизергиновой кислоты с разными пептидами. Пептидные алкалоиды являются наиболее ценными для медицины.

К непептидным (водорастворимым) алкалоидам относится эргометрин -- соединение лизергиновой кислоты с аминопропанолом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  Некоторые производные лизергиновой кислоты (амид, диэтиламид) обладают галлюциногенными свойствами. Первый химически чистый алкалоид этой группы получил в 1918 г. швейцарский ученый A.Штолл. В 1938 г. в лаборатории фирмы «Sandoz» (Шейцария) был произведен химический синтез диэтиламида лизергиновой кислоты -- препарата ЛСД-25. Сначала предполагалось его применение в акушерстве и гинекологии, а также для лечения мигрени, но после серии лабораторных исследований была признана бесперспективность данного препарата, а дальнейшее изучение прекращено. Через 5 лет в апреле 1943 г. Альберт Хоффман обнаружил психотропные свойства спорыньи и установил наркотическое галлюциногенное действие ЛСД.

Позднее этот стимулятор центральной нервной системы был запрещен не только для использования с лечебной целью, но и для исследований в лабораторных условиях.

Установлено, что специфическим психотропным компонентом этого средства является эргин - амид (+)-лизергиновой кислоты.

Приведем общую формулу пептидных алкалоидов спорыньи:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вторая группа алкалоидов рожков - клавиновые алкалоиды (агроклавин, элимоклавин, ханоклавин I, костаклавин, эргоклавин, лизергин, пенинклавин, сетоклавин) - известна относительно недавно. Они не являются производными лизергиновой кислоты, в основе их структуры лежит скелет эрголена. Эти алкалоиды содержатся в больших количествах в склероциях рожков на дикорастущих злаках в Африке и на Дальнем Востоке.

 

 

 

 

 

 

Продолжительное время с фармакологической точки зрения клавиновые алкалоиды рожков не представляли интереса. Но в последние годы на их основе получен ценный полусинтетический препарат ницерголин - 1,6-диметил-8β-(5-бром-никотиноил-окисметил)-10α-метоксиэрголин, который, кроме эрголинового ядра, содержит бромзамещенный остаток никотиновой кислоты.

 

 

 

 

 

 

 

Наряду с индоловыми алкалоидами склероции рожков содержат алкалоид эргомонамин и алкалоиды - производные имидазола, в частности эрготионеин [4].

 

 

 

 

 

Содержание эргоалкалоидов и их состав колеблются в зависимости от биологической расы гриба, растения-хозяина и внешних факторов. Так, по Келлеру, русская спорынья содержит 0,245% алкалоидов, австрийская - 0,225% алкалоидов, испанская - 0,205% алкалоидов, немецкая - 0,157% алкалоидов, швейцарская - алкалоидов [5].

В среднем, общее содержание алкалоидов в рожках составляет не менее 0,15% в перерасчете на эрготоксин, а количество водорастворимых алкалоидов - не менее 0,01% в эквиваленте эргометрина [4].

Фармакологическое действие спорыньи обусловлено наличием физиологически активных левовращающих эргоалкалоидов. Препараты спорыньи вызывают сильное и длительное сокращение маточной мускулатуры и широко применяются для остановки маточных кровотечений. Кровоостанавливающий эффект при этом обусловлен в основном сжатием кровеносных сосудов при сокращении миометрия. Особенно активным эргоалкалоидом является эргометрин. По сравнению с остальными алкалоидами он менее токсичен, быстрее, но менее продолжительно действует на матку [1].

В малых дозах алкалоиды спорыньи не нарушают правильного чередования сокращений и расслаблений мускулатуры. Однако более высокие дозы вызывают спазм мускулатуры и уменьшение амплитуды маточных сокращений с одновременным сужением сосудов и повышением артериального давления. В связи с этим наступает замедление сердечных сокращений, обусловленное возбуждением центров сердечных волокон блуждающего нерва в связи с раздражением прессорецепторов артериальной и синокаротидной сосудистых зон. Большие дозы алкалоидов спорыньи - эрготоксина и эрготамина - наряду с сужением сосудов вызывают повреждение эндотелия в сосудах конечностей и могут привести к развитию гангрены [5].

Эргоматин и алкалоиды эрготоксиновой группы обладают, помимо маточного, сильным адренолитическим действием. Основными свойствами гидрированных алкалоидов являются их седативное действие на центральную нервную систему, рефлекторное и периферическое сосудорасширяющее действие и гипотензивный эффект [1]. Они замедляют сердцебиение [5]. В связи с этим все они, переставая быть активными маточными средствами, становятся особенно ценными препаратами для лечения мигрени, базедовой болезни, гипертонии, психических заболеваний [1].

4. Получение эргоалкалоидов

В промышленном производстве используют три основных метода получения алкалоидов рожков: из склероциев, выращенных на растениях, биосинтез алкалоидов в сапрофитной (лабораторной) культуре рожков и их частичный или полный химический синтез [6].

Учитывая фармакологическую ценность алкалоидов маточных рожков, трудность культивирования данного сырья и получения из него алкалоидов, в некоторых странах разработаны синтетические методы получения алкалоидов маточных рожков. В частности, швейцарской фармацевтической фирмой «Sandoz» запатентован метод получения пептидных алкалоидов рожков на основе L-моногидрата лизергиновой кислоты, а также способ получения пара-R-оксиэрготаминов и их солей (которые обладают адренолитической активностью и являются антагонистами серотонина) на основе лактама L-пролил-L-(о-метил)-тирозина и N-метил-морфолина [4].