Раувольфия змеиная и барвинок малый – источники лекарственных средств гипотензивного действия

 

В хорошую погоду сырье  сушат на открытом воздухе, расстилая  его тонким слоем(3-5см) на подстилках на полянах, опушках(предварительно скосив на них траву) и во дворах. В дождливую  погоду сырье сушат под навесами или на чердаках с хорошей вентиляцией, а так же в сушилках при температуре 40-50 °С.

В качестве лекарственного сырья используют собранную в фазу массового цветения – начала плодоношения и высушенную надземную часть растения – барвинка малого.

 

Внешние признаки сырья. Побеги с цветками, с кожистыми блестящими листьями продолговато-эллиптической формы. Края листьев цельные, несколько  завернутые вниз. Цвет листьев сверху темно-зеленый, снизу более светлый. Стебли светло-зеленые. Запах отсутствует.

 

 

Микроскопия.

 

Клетки верхнего и нижнего эпидермиса извилистостенные, отчасти чётко  видно утолщенные. Устьица парацитного  типа расположенные только на нижней стороне листа. Вдоль главной  жилки на верхней стороне листа  располагаются одноклеточные толстостенные остроконечные волоски и по краю листа мелкие сосочки. В листьях имеются многочисленные прямые нечленистые млечники с зеленовато - желтым содержимым. На черешке заметны многочисленные железки.

 

Эпидермис верхний (А) и нижний (Б) стороны  листа с поверхности:

 

- клетка эпидермиса, 2 - устьице, 3 - волоски, 4 - млечники,

 

- четковидное утолщение стенки  клетки; В - край листа с выростами;  Г - эпидермис черешка; 1 - железка, 2 - волосок. [5]

 

 

 

 

 

Рис.1. Микроскопия Барвинка малого [5]

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Химический состав

 

Трава барвинка малого содержит индольные алкалоиды(0,25-1,0%). В настоящее  время выделено свыше 40 алкалоидов, среди которых наибольший интерес  представляют близкие по химической природе к резерпину винкамин (доминирующий компонент), винцин, винцинин, изомайдин, акуаммицин и др. Винкамин представляет собой эфир винкаминовой кислоты.

 винкамин

 

индол

 

 

К сопутствующим веществам относятся фенилпропаноиды (кофейная, n-кумаровая кислоты), протокатеховая кислота, флаваноиды, дубильные вещества. В цветках содержаться антоциановый пигмент – 3,5-диглюкозид дельфинидина.

 

Стандартизация.  Качество сырья регламентировано требованиями ВФС 42-1728-87. Числовые показатели: содержание суммы алкалоидов в траве барвинка малого в пересчете на винкамина гидрохлорид должно быть не менее 0,4%; влаги – не более 14%. [4]

 

Фармакологические свойства. Галеновые препараты и отдельные  алкалоиды барвинка малого понижают артериальное давление, расширяют венечные сосуды сердца и сосуды головного  мозга, расслабляют мускулатуру тонкого кишечника и стимулируют сокращения матки. Основной алкалоид растения винкамин улучшает мозговое кровообращение и утилизацию кислорода тканями мозга. В связи с этим винкамин и его производные используют при лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения. [1]

 

 

 

2.3. Применение  барвинка малого в народной  медицине

 

Барвинок малый используется со времен древней медицины в качестве успокаивающего средства, уменьшающего головокружение и головную боль, снижающего артериальное давление. Препараты Винкапан и Девинкан оказывают сосудорасширяющее (преимущественно на сосуды мозга), гипотензивное и слабое седативное действие. Применяют при гипертонической болезни, спазмах сосудов головного мозга, неврогенной тахикардии и других вегетативных неврозах. Гипотензивное действие препаратов особенно выражено у больных гипертонической болезнью I-II стадии, меньше III стадии. Препараты барвинка малого положительно влияют на работу сердца, повышают стойкость капилляров, увеличивают суточный диурез. Они мало токсичны. Эффект от лечения сохраняется до 3х месяцев. Препараты барвинка малого близки к препаратам раувольфии. Девинкан эффективен так же при мигрени.

Настой барвинка малого, кроме того, применяют в качестве кровоостанавливающего (при маточных, кишечных кровотечениях), вяжущего и противомикробного средства.

 

2.4. Лекарственные формы из сырья барвинка малого (показания и противопоказания)

 

В медицине применяют  препараты Винкапан, Винкатон и Винканор при начальных формах гипертонической болезни, нарушениях мозгового кровообращения, неврогенной тахикардии.

Противопоказания: тяжелые  ишемические заболевания сердца, тяжелые аритмии, беременность. Не рекомендуется  принимать при лабильном АД и  низком сосудистом тонусе.

Побочное действие. После  приема препаратов возможно кратковременное головокружение. [7]

 

2.5. Изучение аптечного ассортимента лекарственных средств, содержащих алкалоиды барвинка малого

 

Настой из травы барвинка малого. Способ приготовления: 5г(1 ст.л.) измельченных листьев заливают 200 мл.(1 стакан) кипятка, кипятят на водяной бане в течение 15 мин, охлаждают, процеживают, отжимают оставшееся сырье. Принимают в течение дня (для больных гипертонической болезнью) по 1/3 стакана три раза в день.

 

Винкапан – препарат, содержащий сумму алкалоидов барвинка малого. Назначают внутрь по 0,005 – 0,01г 2-3 раза в день, дозы устанавливают в зависимости от возраста. Выпускается в таблетках по 0,01г.  Производится в Болгарии. Хранят по списку Б.

 

Девинкан – метиловый эфир винкаминовой кислоты. Оказывает сосудорасширяющее и гипотензивное действие, дает слабый седативный эффект. Препарат действует преимущественно на сосуды мозга, улучшая кровообращение мозговой ткани. В связи с этим применяют преимущественно при церебральной форме гипертонической болезни, в том числе при кризах. Назначают так же при системном повышении артериального давления (в I и II стадии гипертонической болезни) и при неврогенной тахикардии.

 

 

Применяют Девинкан внутрь и внутримышечно. Внутрь дают взрослым по 0,005-0,01г (5-10 мг), начиная с 2-3 раз в день, а затем 3-4 раза в день. Лечение продолжают обычно несколько недель; перед окончанием лечения постепенно уменьшают дозу. Внутримышечные инъекции препарата проводят только в условиях стационара; вводят, начиная с дозы 0,005 г (1 мл 0,5% раствора), один раз в день; затем по 1-2 мл 2 раза в день. После улучшения состояния переходят на прием таблеток.

Выпускается в таблетках, содержащих по 0,005 и 0,01 г (5-10 мг), и в ампулах, содержащих по 0,005г (5 мг) препарата. Производится в Венгрии.

Хранят по списку Б. [1]

 

 

 

 

Глава 3.

Историческая  справка об использовании раувольфии змеиной

 

Родовое наименование Rauwolfia, дано в честь немецкого врача Леонарда Раувольфа (L.Rauwolf), который нашел растение и описал его в 1582 году. Видовое определение serpentinа (serpentinus – змеевидный) дано виду в связи с применением растения в Индии против укусов ядовитых змей и скорпионов.

Первым алкалоидом, выделенным в чистом виде из растения, является аймалин (Siddiqui, 1931). В 1952 году из растения выделен резерпин (Mueller и др.). [4]

 

3.1. Ботаническое описание раувольфии змеиной

(Radices Rauwolfiae serpentinae)

 

Раувольфия змеиная - Rauwolfia serpentine

Кутровые – Apocynaceae

Корни раувольфии змеиной - Radices Rauwolfiae serpentinae

 

Раувольфия змеиная  произрастает в Индии, Тайланде, Индокитае, Шри-Ланке и Индонезии. Растение встречается по опушкам влажных тропических лесов. В Индии введена в культуру, итродуцированна в Закавказье (г. Кобулети), но опыты по введению в промышленную культуру этого растения в районах Закавказья не увенчались успехом. Внедрен биотехнологический способ производства алкалоидов раувольфии змеиной (культура ткани). [4]

 

Раувольфия змеиная  – многолетний вечнозеленый кустарник  высотой до 1 м с длинным извитым  стержневым ветвистым корнем, уходящим на глубину до 2-3 м. Стеблей несколько; широколанцетные листья расположены мутовками по 3-4. Цветки мелкие, темно-розовые, иногда белые, собраны в зонтиковидные соцветия. Плоды красные, состоят из 2х костянок, сросшихся до середины. [6]

Сбор корней раувольфии змеиной производится в местах ее естественного произрастания. Заготавливают хорошо развитые корни растения.

 

 

 

 

 

 

 

 

Раувольфия змеиная 
На плантациях в Индии корни собирают на третий-четвертый год, режут на куски и высушивают.

 

В качестве лекарственного сырья используют собранные в  фазу плодоношения, очищенные от земли, разрезанные на куски стержневые и боковые высушенные корни многолетнего вечнозеленого кустарника – раувольфии змеиной.

 

Внешние признаки сырья. Куски корней, расщепленные продольно, покрытые бурой пробкой. Наружная поверхность  продольно-морщинистая. Излом ровный. На изломе видна желтая древесина. Кора неширокая, но в ней локализуются алкалоиды, поэтому присутствие кусков корней с отшелушенной корой является дефектом сырья. Запах неприятный, вкус сырья не определяется, так как растение ядовито.

 

Микроскопия. Пробка обладает характерной слоистостью - чередуя слои более мелких и более крупных клеток. Во флоэме встречаются одиночные секреторные клетки с коричневым смолистым содержимым. В клетках паренхимы довольно часто встречаются крахмальные зерна, реже - призматические кристаллы оксалата кальция. В коре отсутствуют механические элементы (отличие от корней других видов раувольфии) (рис.2.)

Рис.2. Микроскопия раувольфии змеиной

 

А - фрагмент поперечного среза наружной части корня - перидерма;

 

Б - фрагмент поперечного среза корня в области древесины: 1 - сосуд;

 

В - клетки флоэмной паренхимы с крахмальными зернами и призматическими кристаллами кальция оксалата. [4]

 

3.2. Химический состав корней раувольфии змеиной

 

Корневища и корни  содержат более 25 индольных алкалоидов, образовавшихся в результате конденсации триптофана и иридоида. Наиболее ценны из них резерпин, доля которого в сумме алкалоидов составляет около 10%(сумма алкалоидов в сырье 1-2%). Далее по важности следуют аймалин, ресциннамин, дезерпидин, серпентин. Среди алкалоидов раувольфии различают алкалоиды типа иохимбана, серпентина, аймалина. Резерпин относятся к типу иохимбана. Алкалоиды типа серпентина имеют дегидрированное кольцо С и кислородный мостик в кольце Е. в алкалоидах типа аймалина кольцо Е отсутствует.

 

Резерпин

 

Аймалин

 

 

Ресциннамин

 

 

Качество сырья оценивается  по содержанию суммы алкалоидов –  не менее 1% в пересчете на резерпин.

 

Винтер В.Г. предложил  новый способ получения аймалина.

 

Изобретение относится  к биотехнологии, а именно к новому способу получения аймалина при культивировании ткани Раувольфии змеиной с целью повышения продуктивности, сужения спектра продуктов биосинтеза, удешевления производства и расширения способов получения аймалина. Культивирование ткани Раувольфии змеиной ведут в питательной среде в присутствии меламиновой соли бис (оксиметил) фосфиновой кислоты (Мелафена) в концентрациях 1 • 10-3 - 1 • 10-6 г/л. Присутствие меламиновой соли бис (оксиметил) фосфиновой кислоты (Мелафена) в питательной среде позволяет вести процесс, как в темноте, так и на свету. Показано, что культивирование ткани Раувольфии змеиной в питательной среде в присутствии S-аденозилметионина в концентрациях 7 - 15 мг/л приводит также к увеличению выхода аймалина. Совместное присутствие в питательной среде меламиновой соли бис (оксиметил)фосфиновой кислоты (Мелафена) и S-аденозилметионина приводит к увеличению выхода целевого продукта более чем в 2 раза. Использование предлагаемого способа повышает продуктивность, сужает спектр продуктов биосинтеза с одновременным удешевлением производства. [9]

 

 

 

Качественный  и количественный анализ алкалоида  резерпина.

 

Резерпин - труднорастворим  в воде и петролейном эфире, в  этиловом спирте растворяется в соотношении 1:2000, в метиловом спирте 1:400, в хлороформе 1 : 6. Растворяется в уксусной кислоте. Температура плавления 261-265 (с разложением). С минеральными (НСl, HNО₃, H₂SО₄, НСlO₄) и некоторыми органическими (щавелевая, пикриновая) кислотами резерпин дает легко гидролизующиеся соли. Под влиянием света, воздуха и окислителей легко разлагается.

 

Изолирование производится подкисленной водой, рекомендуется  применять 10% уксусную кислоту, а изолирование проводить в течение 24 часов в  защищенном от света месте. Экстрагирование  проводится хлороформом при рН 4,0 и 8,5 (резерпин и метаболиты), а очистка - с помощью электрофореза на бумаге. [8]

 

Качественное  обнаружение

 

Общеалкалоидные осадительные реактивы дают с резерпином аморфные осадки. Особенно чувствительным реактивом  является фосфорно-молибденовая кислота; чувствительность реакции 0,6 мкг при предельном разбавлении 1:3200; растворы I₂/KY; CdI₂/KY; HgI₂/KY и BiI₂/KY имеют чувствительность 2,5 мкг при предельном разбавлении 1:8000 и фосфорно-вольфрамовая кислота - 5 мкг при разбавлении 1:4000.