Стволовые клетки и их роль в гемопоэзе

Мутациями называют внезапно возникающие природные или вызванные искусственно устойчивые изменения наследственных структур живой материи, ответственных за хранение и передачу генетической информации.

Мутации классифицируют следующим образом:

1. По способу возникновения различают спонтанные и индуцированные мутации происходят Спонтанные в природе с частотой 1-100 на миллион экземпляров данного гена. На сегодня уже известно, что спонтанный мутационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутационным давлением среды.

Индуцированные мутации возникают при действии мутагенов, которые бывают трех видов:

• физические (радиация, электромагнитное излучение, давление, температура)
• химические (цитостатики, спирты, фенолы и другие)
• биологические (бактерии, вирусы)

1. По отношению к зачаточному пути существуют соматические и генеративные мутации. Мутации, которые возникают в половых клетках называются генеративними и передаются по наследству, а мутации, возникающие в клетках, которые не принимают участие в половом размножении получили название соматических мутаций.

2. По адаптивным значениям выделяют позитивные, негативные и нейтральные мутации. Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности мутанта, который образовался.
3. За локализацией в клетке мутации разделяют на ядерные и цитоплазматические. Плазматические мутации возникают в результате мутаций в плазмогене, что находится в митохондриях.По изменению генотипа мутации бывают генные, хромосомные и геномные.

Геномные мутации заключаются в изменении количества хромосом в клетках организма. Генными мутациями являются устойчивые изменения химического строения отдельных генов и, как правило, не отражаются на морфологии хромосом. На генные мутации приходится основная часть всех мутаций. Они вызывают самые разнообразные изменения признаков организма, причем изменение одного гена обычно приводит к изменению нескольких признаков.

Причины хромосомных перестроек и наиболее важной категории мутаций долгое время оставались неизвестными. Это дало повод для ложных автогенетичних концепций, согласно которым генные мутации возникают в природе без влияния окружающей среды. Только после разработки методов количественного учета генных мутаций выяснилась, что различными физическими и химическими факторами можно спровоцировать такие мутации. Дальнейшие исследования воздействия излучения на различные организмы дали возможность понять универсальную способность всех ионизирующих излучений, вызвать не только генные мутации, но и хромосомные перестройки.

Были открыты сотни химических мутагенов, которые увеличивают частоту возникновения генных мутаций в десятки и даже в сотни раз по сравнению с частотой тех мутаций, которые возникают естественно.      
Мутации клеточных линий (cell lineage mutations) - широкая группа мутаций, что включает две основные подгруппы: мутации, нарушающие внутриклеточные процессы (репликация ДНК, деление), и мутации, которые меняют направление дифференцирования дочерних клеток, крайними из которых можно считать онтогенетические и гомеозисные мутации.

Гомеозисные мутации - это мутации в гомеозисных генах, которые проявляются в изменении характера морфогенеза, например, в замещении одних структур на другие (гомологичные) в процессе индивидуального развития (у дрозофил развитие ног вместо антенн). Можно предположить, что в случае открытого гемопоэза это будут клетки с «неправильной» морфологией.

Целесообразно дать определение мутациям, которые имеют название «конечной точки». Мутация конечной точки (end-point mutation) - это мутации, фенотипическое проявление которых может быть обнаружено только через некоторое время (после прохождения одного или нескольких клеточных циклов) в результате проявления мутационного лага. То есть, в клиническом понимании мутационный лаг заменяет понятие латентного периода. 
В основе нарушений кроветворения лежат генетические изменения на уровне полипотентной стволовой клетки гемопоэза, что часто проявляется в виде хромосомных аномалий, а последствия этих изменений носят клональный характер, то есть оказываются во всех кроветворных клетках.

Долгое время клональность считалась признаком, присущим опухолям, однако в настоящее время пересматривается представление о специфичности клоновости для опухоли. Клоновость как нормальное явление, присущее нормальному рабочему костному мозгу. Дифференцирование клеточных элементов различных видов происходит независимо друг от друга, отдельными клонами.

Вполне вероятно, что клоновость, имеет одни и те же патогенетические механизмы как при нормальной кинетике клеток, в том числе при компенсаторно-приспособительных реакциях гемопоэза, так и при его патологии. Однако, реактивный гемопоэз носит скоротечный, временный характер, например при антигенной стимуляции или острых бактериальных инфекциях, а? при мегалобластном кроветворении, опухоли характеризуются необратимыми изменениями.

В основе нарушения кроветворения лежат генетические изменения на уровне полипотентной стволовой клетки гемопоэза, что часто проявляются в виде хромосомных аномалий, а последствия этих изменений носят клональний характер, то есть оказываются во всех кроветворных клетках. 
Косвенным признаком мутационного процесса при поражении стволовой клетки является привлечение к патологическому процесса одного, нескольких или всех линий кроветворения. Число пораженных ростков, вероятно, будет зависеть от уровня поражения стволовой клетки или предшественника той или иной линии кроветворения.

Появление молодых, незрелых, бластных клеток в костном мозге, венозной крови или периферический крови также является доказательством мутационного процесса. Мутационный процесс обязательно связан с нарушением процесса деления стволовой клетки, эволюционная задача которой заключается в образовании новых клеток - предшественниц различных линий кроветворения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Причины мутационных поражений стволовой кроветворной клетки

Несмотря на многочисленные исследования, причины вызывающие поражения СКК остаются во многом неясными. Важным признаком для выделения тех или иных форм поражений является наличие диспластических изменений в незрелых и зрелых клеточных элементах миелопоэза. Однако подобные изменения,  особенно в клетках эритробластного ряда, могут быть следствием действия токсинов, ядов, лекарственных средств.

В группе этиологических факторов рассматривают  факторы, способные вызывать мутации клеток и тем самым приводить к развитию опухоли: вирусы, ионизирующее излучение, химические агенты. На сегодняшний день каких-либо этиологических  факторов, специфических для МДС не установлено. Есть сведения о кардиологических, иммунологических нарушениях, изменениях антигенной структуры клеток, которые, как правило, носят мозаичный и неспецифический характер.

К развитию цитопении и миелодиспластических изменений ведут отравления солями тяжелых металлов (свинец, мышьяк), применение ряда наркотических веществ.

Известно, что 90% свинца, что впитался, в организме человека избирательно фиксируется в костях и часть металла остается там прочно связанным. Свинец вызывает явные изменения со стороны костного мозга и системы крови - ретикулоцитоз, анизоцитоз, микроцитоз, нормохромную анемию, характерную базофильную зернистость эритроцитов, моноцитоз. Исследование костного мозга дает картину раздражения с увеличением количества  эритробластов. Данные стигмы характерны для поражений СКК.

Сокращение количества форменных элементов крови может быть результатом действия огромного числа токсикантов, как лекарственных веществ, так и промышленных ядов и веществ природного происхождения.

В ряде случаев причинно-следственную связь между определенной профессиональной деятельностью и увеличением риска развития таких заболеваний установлен с большой степенью надежности, однако природа веществ, которые обусловливают эта связь, остается не выясненной. Так, в ходе многочисленных эпидемиологических исследований установлен факт повышения частоты формирования лейкемии у работников предприятий по производству резины и резиновых изделий. В большинстве таких исследований это связывают с действием бензола. Однако, кроме этого токсиканта на человека могут действовать и другие факторы  на производстве, а доказательства того, что именно бензол ответственен за увеличение риска  развития заболеваний, до сих пор отсутствуют. По данным ряда авторов причинами онкогематологических заболеваний могут быть даже такие распространенные органические растворители, как четыреххлористый углерод, сероуглерод.

Увеличение числа лейкемии наблюдается среди рабочих металлургической промышленности, других сфер деятельности, при которых возможна ингаляция паров и аэрозолей металлов.

Вследствие Чернобыльской катастрофы значительные контингенты населения Украины понесли влияние комплекса негативных факторов, в том числе, ионизирующего облучения. Динамичный мониторинг системы кроветворения, что осуществлялся в течение 14 лет после аварии, позволил выделить группу людей, которые имеют персистирующие и стабильные отклонения показателей гемопоэза: лейкопении, лейкоцитоз, анемии, тромбоцитопении, тромбоцитозы, моноцитозы, лимфоцитозы, эозинофилии. В динамике наблюдения обнаружен переход персистирующих изменений кроветворения в стабильные, а в дальнейшем - их трансформацию в различные патологии.

Геномные мутации, хромосомные перестройки и генные мутации - причина многих наследственных заболеваний и врожденных патологий у человека. Поэтому защита человека от воздействия мутагенов - важнейшая задача. Поэтому важно тщательно соблюдать меры защиты человека от радиации в атомной индустрии, при использовании радиоактивных изотопов, рентгеновских лучей и других видов излучения. Необходимым также является изучение возможностей мутагенного действия различных новых лекарственных средств, пестицидов, химических препаратов, которые используются в промышленности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Гемопоэтические стволовые клетки(ГСК) – мультипотентные стволовые клетки, дающие начало всем клеткам крови – эритроцитам, В-лимфоцитам, Т-лимфоцитам, нейтрофилам, базофилам, эозинофилам, моноцитам, макрофагам и тромбоцитам. Кроме костного мозга ГСК обнаружены в системном кровотоке и скелетных мышцах.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1.Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина/ Репин В. С., Ржанинова А. А., Шамянков Д. А. – Москва, 2002. – 225 стр.

2. Алберт Б., Брей Д., Льюс Дж., и др. – Молекулярная биология  клетки: В 3-х т. 2-е изд., М75 перераб. и доп. Т-3. пер с анг. – М.: Мир, 1994. – 504 с., ил.