Стволовые клетки и их роль в гемопоэзе

Использование стволовых клеток для восстановления или регенерации здоровых тканей организма, называют регенерирующей или восстановительной медициной.

Стволовыми клетками можно заменить клетки, которые погибают вследствие тяжелых болезней: болезнь Паркинсона, диабет, хронические заболевания сердца, поздние стадии заболевания почек, печеночная недостаточность, рак и многие другие.

Ученые надеются, что с помощью биохимических стимуляторов можно управлять их развитием в необходимом направлении и получить все типы клеток, которые могут потребоваться для трансплантации. То есть стволовые клетки считают потенциальным источником неограниченного количества запасных частей.

Таким образом,  стволовые клетки еще не до конца были изучены, поэтому после трансплантации в живой организм, процесс развития клеток может пойти неправильным путем.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Современное представление о нормальном кроветворении

Кроветворение (гемопоэз) - процесс, включающий в себя серии клеточных дифференцировок, в результате которых образуются зрелые клетки крови. Во взрослом организме существуют родоначальные кроветворные, или стволовые клетки. Считают, что они закладываются в эмбриогенезе в относительно небольшом количестве. По необходимости эти клетки одна за другой вступают в процесс дифференцирования, образуя категорию более дифференцированных кроветворных клеток. Дифференцирование стволовой кроветворной клетки в первые, морфологически распознаваемые, клетки того или иного ряда является многостадийным процессом, ведущим к значительному увеличению численности каждого. На этом пути происходит постепенное ограничение способности клеток-предшественниц к различным дифференцировкам и постепенное снижение их пролиферативного потенциала. 
В современном понимании, кроветворная система представляет собой совокупность популяций различных клеток, выполняющих узкоспециализированные функции и имеют ограниченный жизненный цикл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Линии кроветворения в системе гемопоэза

Кроветворение происходит в красном костном мозге плоских и эпифизах длинных трубчатых костей, где образуются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты и предшественники лимфоцитов. Селезенка, лимфатические узлы, тимус - это органы, в которых осуществляется дифференциация и размножение Т - и В-лимфоцитов,  плазмоцитов.

Гемопоэтическую ткань красного костного мозга называют миелоидной, а процесс образования эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов и тромбоцитов обозначают термином миелопоэз (myelopoesis; миело- + греч. poiesis выработка, образование).

 

Рисунок 1.3 - Схема процесса кроветворения 

 

Миелопоэз дает много клеток, включая эритроциты, нейтрофилы, моноциты, которые превращаются в макрофаги, дендритные клетки, также играющие важную роль в иммунном ответе. Эозинофилы, базофилы и нейтрофилы являются зрелыми клетками, которые не способны к пролиферации.

Лимфоидная линия включает  В - и Т-клеточные линии. Миелоидная линия включает гранулоцитарную, которая дает нейтрофилы, предназначенные для борьбы с инфекцией.

В эритроцитопоэзе самой молодой клеткой является клетка эритроидного ряда -  эритробласт, которая имеет бластную структуру и обычное круглое ядро. Цитоплазма при окраске темно-синяя, имеет узкий ободок, часто образует своеобразные вырости. Клетки данного ряда не имеют единой номенклатуры. Их называют как нормобластами, так и эритробластами. В связи со сложностью разделения этих клеток некоторые авторы предлагают в практической гематологии их вообще не дифференцировать.

Самой молодой клеткой тромбоцитопоэза является мегакариобласт - одноядерная небольшая клетка с крупным бластным ядром, хроматиновые нити которого толще и грубее, чем в эритробласте; в ядре можно увидеть 1-2 темно-синие нуклеолы. Цитоплазма темно-синего цвета без зернистости. Ядро полиморфное, с грубой структурой хроматина, цитоплазма темно-синяя, не содержит зернистости.

Лейкоцитопоэз включает гранулоцитопоэз, лимфоцитопоэз и моноцитопоэз. В гранулоцитарном ряду миєлобласт является представителем первой морфологически заметной клетки. Он имеет ядро нежной структуры, одиночные нуклеолы. Форма ядра круглая, размеры меньшие, чем в эритробласте. Миелобласт отличается от бластов тем, что не дифференцируются из класса клеток-предшественниц наличием зернистости в цитоплазме.Форма клетки круглая, ровная.

Миелоцит является клеткой с круглым или овальным, часто эксцентрично расположенным ядром, которое потеряло любые признаки бласта. 
Моноцитарный ряд представлен достаточно простыми стадиями перехода. Монобласт в норме трудно отличить от миелобласта или бласта. Промоноцит имеет ядро промиелоцита, но лишен зернистости. Моноциты - крупнейшие клетки крови, из которых  происходят макрофаги.

Существенным дополнением представления о лимфоцитопоэзе служит открытие двух типов лимфоцитов - В  и Т-клеток, первые из которых несут ответственность за гуморальный иммунитет, то есть выработку антител, а вторые - обеспечивают клеточный иммунитет, участвуют в реакции отторжения чужеродной ткани. Оказалось, что В-лимфоциты в результате антигенной стимуляции могут с морфологически зрелой клетки превращаться в бластную форму и далее дифференцироваться до клетки плазматического ряда. Под влиянием антигенной стимуляции трансформируются в бластную форму и Т-лимфоциты. Вместе с этим, привычное представление о бластной клетке, как родоначальнице ряда, оказалось не совсем точным для лимфоцитов: зрелые лимфоциты при действии на них специфических антигенов снова способны трансформироваться в бластные клетки. Этот феномен получил название реакции бластотрансформации лимфоцитов. Трансформированные под действием антигенов лимфоциты называют имуннобластами. Лимфобласт (большой лимфоцит) имеет все черты бласта, что не дифференцируется, но в некоторых случаях содержит единичные крупные нуклеолы. 
Плазмобласт имеет бластное ядро, фиолетово-синюю цитоплазму без зернистости.

Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенным поведением отдельных ростков кроветворения.

 

 

 

 

 

Особенности регуляции процесса кроветворения

Регуляция гемопоэза - сложный многоступенчатый процесс, который обеспечивается стромальними гормонами (гемопоэтическими факторами, медиаторами), которые продуцируются непосредственно клеточным окружением, а также производятся в других органах (тимус, печень, почки). 
Дифференцировка клеток различного вида возможно проходит параллельно, руководствуясь потребностью в этих клетках на периферии. Но не все потомство СКК созревает до конечной стадии развития клеток. Часть клеток выходит из митоза и продолжает свое существование в виде клеток, находящихся в состоянии покоя. Клетки, находящиеся вне митотического цикла, могут впоследствии возвращаться к митозу.

Подобный механизм гемопоэза можно охарактеризовать как резервный с обычной продолжительностью жизни клеток, в отличие от опухолевого процесса, когда выход клеток со стадии митоза приводит к их накоплению и увеличению массы опухоли.

Для восполнения дефицита клеточной массы крови организм имеет несколько резервных механизмов. На первом этапе - выход клеток из «депо», затем возможно ускоренное созревание клеток за счет сокращения числа митозов, что проходят клетки в костном мозге. Другим механизмом служит возвращение в митоз клеток, которые находятся в состоянии покоя. Этот механизм позволяет быстро остановить или активировать кроветворение в нужном, на данный момент, направлении.

Исходя из того, что полипотентная стволовая клетка является родоначальницей всех клеток крови, становится понятным, что многие гематологические заболевания, связанные с поражением клеточного состава крови, имеют единый генезис. То есть, большинство клеточных аномалий в системе кроветворения многие авторы связывают с поражением полипотентной стволовой кроветворной клетки.

 

 

Факторы, влияющие на пролиферацию и дифференциацию  линий гемопоеза

Было выяснено, что количественная регуляция зрелых клеток осуществляется на более высоком уровне клеточной дифференциации, а именно на уровне клеток-предшественников соответствующих рядов кроветворения. Данный вид клеток уже потерял способность к длительному самоподдержанию и полипотентность, однако, сохраняет достаточно высокую способность к регуляции пролиферативного потенциала. В результате этого, количество митозов, а потому и число их потомков зависит от потребностей организма. Такая регуляция основана на функционировании специальной системы биологически активных веществ, каждое из которых, стимулирует образование с коммутируемых клеток только одного вида специализированных клеток (эритропоэз, лейкопоэз, тромбопоез, лимфопоэз, монопоэз). Выделение этих биологически активных веществ, в свою очередь, обусловлено потребностью организма в клетках крови определенного типа. Этот тип регуляции является дистантним (БАР действуют на значительном расстоянии от места своего синтеза), и охватывает многочисленные кроветворные области.

Таким образом, увеличение количества зрелых клеток, продуцируемых кроветворной системой, обеспечивается благодаря усиленному распределения комитованих клеток-предшественников определенных рядов миело - и лимфопоэзу, а не за счет увеличения количества СКК.

Регуляция стволовых клеток крови происходит на более глубоком уровне и носит принципиально иной характер. Их регуляция осуществляется локально, и связана с функционированием клеток стромы кроветворных органов, которые называются кроветворным микроокружением. Именно кроветворное микроокружение отвечает за регуляцию жизнедеятельности СКК и обеспечивает поддержку общего количества СКК на стабильном уровне.

И так, кроветворное микроокружение выступает в роли механизма регуляции жизнедеятельности СКК.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Морфология кроветворного микроокружения

К элементам кроветворного микроокружения относят ретикулярные, остеогенные, жировые, адвентициальные, эндотелиальные клетки, макрофаги, которые называют стромальными клетками.

Ретикулярной клетки - благодаря своей форме выполняют механическую функцию, создавая опорный каркас. Эти клетки производят компоненты межклеточного вещества (проеластин, гликозаминогликаны), выделяют специфические для определенных линий гемопоэтических клеток ростковые факторы.

Остеогенными называют стволовые клетки опорных тканей - остеобласты и их предшественники. Эти клетки входят в состав ендоста и могут находиться в костномозговых полостях. Они способны производить ростовые факторы, которые влияют на пролиферацию и дифференциацию СКК. Концентрация СКК вблизи ендоста примерно в три раза выше, чем в центре костномозговой полости, в результате чего процессы кроветворения в этой области протекают более интенсивно.

Адвентициальные клетки - клетки соединительной ткани, которые под действием гемопоетинов и других факторов способны сокращаться, и, тем самым, способствовать миграции клеток крови из костного мозга в кровоток. 
Жировые клетки - являются постоянным элементом костного мозга. Как правило, наблюдается обратное отношение между количеством жировых клеток и интенсивностью гемопоэза.

Эндотелиальные клетки - образуют внутреннюю область сосудов костного мозга. Вырабатывают коллаген, гемопоэтини, колонии стимулирующие факторы и различные белки.

Макрофаги - в костном мозге представлены неоднородными по структуре и функциональным свойствам клетками, богатыми на лизосомы и фагосомы. С помощью своих отростков, которые проникают сквозь стенки капилляров, макрофаги улавливают из кровотока трансферрин и передают его еритроидным клеткам.

Итак, система кроветворного микроокружения играет важную роль в процессе регуляции СКК благодаря своим морфологическим особенностям.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности регуляции процесса кроветворения

Строма выполняет опорную функцию для костномозговой паренхимы, а с помощью гуморальных факторов гемопоэза стромальные элементы осуществляют пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга.

Регуляция гемопоэза - сложный многоступенчатый процесс, который обеспечивается стромальними гормонами (гемопоетичними факторами, медиаторами), которые продуцируются непосредственно клеточным окружением, а также производятся в других органах (тимус, печень, почки). 
Дифференцировка клеток различного вида, возможно, проходит параллельно, руководствуясь потребностью в этих клетках на периферии. Но не все потомство СКК созревает до конечной стадии развития клеток. Часть клеток выходит из митоза и продолжает свое существование в виде клеток, находящихся в состоянии покоя. Эти клетки, находящиеся вне митотического цикла, могут впоследствии возвращаться в митоз. Подобный механизм гемопоэза можно охарактеризовать как резервный с обычной продолжительностью жизни клеток, в отличие от опухолевой ситуации, когда выход клеток с митоза приводит к их накоплению и увеличению массы опухоли.

Для восполнения дефицита клеточной массы крови организм имеет несколько резервных механизмов. На первом этапе - выход клеток из депо, затем возможно ускоренное созревание клеток за счет сокращения числа митозов, что проходят клетки в костном мозге. Другим механизмом служит возвращение в митоз клеток, находящихся в состоянии покоя, которые вроде бы остановились на половине пути своего развития. Этот механизм, вероятно, позволяет быстро остановить (или включить) кроветворение в нужном, на данный момент, направлении.

Исходя из того, что полипотентная стволовая клетка является родоначальницей всех клеток крови, становится понятным, что многие гематологические заболевания, связанные с поражением клеточного состава крови, имеют единый генез. То есть, большинство клеточных аномалий в системе кроветворения многие авторы связывают с поражением полипотентной стволовой кроветворной клетки.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Этиология поражений стволовой кроветворной клетки

Мутации как причина поражения стволовой кроветворной клетки