Периодизация развития человека и животных

Индукция

Индукция (от лат. inductio — побуждение, наведение) - воздействие одних частей развивающегося зародыша (индукторов) на другие его части (реагирующую систему), осуществляющееся при их контакте и определяющее направление развития реагирующей системы, подобное направлению дифференцировки индуктора (гомотипическая индукция) или отличное от него (гетеротипическая индукция). Индукция была открыта в 1901 немецким эмбриологом Х. Шпеманом при изучении образования линзы (хрусталика) глаза из эктодермы у зародышей земноводных. При удалении зачатка глаза линза не возникала. Зачаток глаза, пересаженный на бок зародыша, вызывал образование линзы из эктодермы, которая в норме должна была дифференцироваться в эпидермис кожи. Позже Шпеман обнаружил индуцирующее влияние хордомезодермы на образование из эктодермы гаструлы зачатка центральной нервной системы - нервной пластинки; он назвал это явление первичной эмбриональной индукцей, а индуктор - хордомезодерму - организатором. Дальнейшие исследования с удалением частей развивающегося организма и их культивированием по отдельности или в комбинации и пересадкой в чуждое им место зародыша показали, что явление индукции широко распространено у всех хордовых и многих беспозвоночных животных. Осуществление индукции возможно лишь при условии, что клетки реагирующей системы компетентны к данному воздействию, т. е. способны воспринимать индуцирующий стимул и отвечать на него образованием соответствующих структур.

В процессе развития осуществляется цепь индукционных влияний: клетки реагирующей системы, получившие стимул к дифференцировке, в свою очередь часто становятся индукторами для других реагирующих систем; индукционные влияния необходимы и для дальнейшей дифференцировки реагирующей системы в заданном направлении. Способность клеток, дифференцирующихся под индуктивным воздействием, самим индуцировать дифференцировку новой группы клеток получило название вторичной индукции.

Во многих случаях установлено, что в процессе индукции не только индуктор влияет на дифференцировку реагирующей системы, но и реагирующая система оказывает на индуктор воздействие, необходимое как для его собственной дифференцировки, так и для осуществления им индуцирующего влияния, т. е. что индукция - взаимодействие групп клеток развивающегося зародыша между собой. Для ряда органогенезов показано, что в процессе индукции из клеток индуктора в клетки реагирующей системы переходят вещества (индуцирующие агенты), которые участвуют в активации синтеза специфических информационных РНК, необходимых для синтеза соответствующих структурных белков в ядрах клеток реагирующей системы.

Действие индукторов, как правило, лишено видовой специфичности. Органоспецифическое действие собств. индукторов может быть в эксперименте заменено действием ряда органов и тканей зародышей старшего возраста и взрослых животных (чужеродные, или гетерогенные, индукторы) или выделенными из них химическими веществами — индуцирующими факторами (напр., из туловищных отделов 9—11-дневных куриных зародышей выделен т. н. вегетализующий фактор — белок с мол. м. ок. 30 000, вызывающий в компетентной эктодерме гаструлы земноводных образование энтодермы и вторично — хорды, мышц и др. производных мезодермы). Действие индукторов может быть имитировано обработкой клеток компетентной ткани более простыми химическими соединениями, например солями натрия и лития, сахарозой, а также некоторыми повреждающими клетки воздействиями; по-видимому, при этом в клетках высвобождаются собств. индуцирующие факторы, находившиеся в них в связанном состоянии. Такую индукцию иногда называют эвокацией, а индуцирующие стимулы — эвокатором индукции.

Детерминация

В эмбриогенезе появляются различия между клетками: возникают разные клеточные типы. Конкретные типы клеток образуют ткани. Из клеток разной тканевой принадлежности формируются органы. Определение пути развития тотипотентных клеток концептуса и полипотентных клеток концептуса, эмбриона, плода при внутриутробном развитии и организма в постнатальном онтогенезе происходит в ходе детерминации — процесса, в результате которого “компетентная клеточная система выбирает один из многих возможных путей развития” [61]. Такая потенциальная возможность развиваться в разных направлениях обозначается как проспективная потенция.

Дифференцировка

Дифференцировка — внешнее выражение детерминации. В ходе специализации конкретного клеточного типа (дифферон) формируются разные фенотипы клеток. Результат дифференцировки — специализированная клетка конкретной морфологии, выполняющая определённую функцию (состояние терминальной дифференцировки). По мере дифференцировки постепенно ограничиваются потенции клеток развиваться в различных направлениях. Дифференцировка необратима и осуществляется только в одном направлении — от менее дифференцированной к более дифференцированной структуре. При дифференцировке клетки экспрессируют строго определённую при детерминации часть генома: транскрибируют специфические РНК и синтезируют специфичные белки, что и определяет морфологические и функциональные признаки специализации клеток. Следовательно, различия между клетками, обладающими одинаковым набором генов, определяет дифференциальная активность генов.

Пролиферация и дифференцировка

Существенная черта дифференцировки состоит в том, что дифференцировка обычно наступает после пролиферации клеток. Быстро размножающиеся клетки, как правило, являются малодифференцированными (например, клетки базального слоя эпителия кожи или мезенхимные клетки). Наоборот, высокодифференцированные клетки, как правило, утрачивают способность к пролиферации (например, эритроциты и нейроны).

Примеры пролиферативной активности клеток по мере их дифференцировки

• Эритроидный клеточный тип. По мере дифференцировки, а её признаком служит способность синтезировать Hb, пролиферативная активность угасает. Проэритробласты не синтезируют Hb и многократно митотически делятся. Базофильный эритробласт активно синтезирует Hb и сохраняет способность к митозу. Полихроматофильный эритробласт содержит значительное количество Hb и также может делиться. Ранние нормобласты, заполненные Hb, по-видимому, ещё могут делиться, но постепенно утрачивают способность к делению и выталкивают ядро.

• Клетки хрусталика. В ходе закладки хрусталика предшественники дефинитивных хрусталиковых клеток активно делятся, выходят из клеточного цикла, синтезируют кристаллины и локализуются в центральной области хрусталикового эпителия. Увеличение количества клеток хрусталика происходит на протяжении всего онтогенеза за счёт герминативной зоны.

• Миогенный клеточный тип. Жёстко координированная последовательность сначала пролиферации, а затем дифференцировки наглядно проявляется для данного клеточного типа. Миобласты митотически делятся и только после этого переходят в постмитотические миобласты, останавливающиеся в фазе G0 и впредь не синтезирующие ДНК. Подобным митозам Хью Хольцер [94] дал название квантальные митозы. Они отличаются от обычных митозов (пролиферативные митозы) тем, что приводят к появлению новых морфогенетических свойств у клеточных потомков (в данном случае клетки приобретают способность к слиянию).

Необратимость дифференцировки

Дифференцировка необратима и осуществляется только в одном направлении — от менее дифференцированной к более дифференцированной структуре. Для нетрансформированных клеток, а также для стволовых клеток в условиях in vitro не следует применять термин дедифференцировка(как правило, речь при этом идёт о границах клеточного типа и его пластичности).

Морфогенетические процессы

Морфогенез осуществляется при реализации различных морфогенетических процессов: рост, межклеточные взаимодействия, индукция, направленная миграция клеток, направленный рост частей клеток (например, отростков нервных клеток), гибель клеток.

Рост

Рост — увеличение массы и, как правило, линейных размеров за счёт увеличения количества клеток, морфофункциональных единиц органов, самих органов, систем органов и т.д. Увеличение массы без клеточных делений наблюдают при гипертрофии клеток в нормальных (например, гипертрофия хрящевых клеток, гипертрофия миометрия при беременности) и патологических условиях. В организме вырабатываются многочисленные гуморальные факторы, стимулирующие рост, а также пролиферацию различных клеточных типов, — факторы роста.

Межклеточные взаимодействия

Специализацию клеток и образование новых структур направляют межклеточные взаимодействия и индукция. Природу клеточных взаимодействий в морфогенезе объясняет концепция позиционной информации.

Позиционная информация

Общий план тела определяется очень рано. Позднее, на протяжении всего периода формирования органа или целого организма, детали морфогенеза уточняются при помощи сигналов позиционной информации. Согласно концепции позиционной информации, клетка «знает» своё местоположение в координатной системе зачатка органа и дифференцируется в соответствии с этим положением. Позиционную информацию клетка получает от других клеток. Более того, клетка достигает состояния терминальной дифференцировки только при условии своевременного получения ею серии последовательных сигналов позиционной информации. Зона, в пределах которой эффективно действуют сигналы позиционной информации, называется морфогенетическим полем. В течение ряда последующих клеточных делений клетки морфогенетического поля «помнят» о своем исходном назначении. Постоянная активность гомеозисных генов определяет в клетке память о позиционной информации.

В 1969 г. Льюис Вольперт предложил модель позиционной информации («французского флага»), согласно которой положение клетки в морфогенетическом поле определяется в соответствии с существующей системой координат. Модель предполагает наличие специальных позиционных химических сигналов, или морфогенов, которые продуцируются клетками–источниками и формируют во внеклеточном пространстве диффузионные градиенты. Клетки–мишени регистрируют градиенты морфогенов и интерпретируют их для определения своей локализации в морфогенетическом поле. Существуют и другие представления о механизме, определяющем положение клеток в морфогенетическом поле. Так, согласно модели последовательной передачи сигнала от клетки к клетке (sequential cell context model), предполагается последовательная индукция различных сигналов в расположенных рядом группах клеток с последующим их совместным действием на экспрессию специфических генов в других прилагающих клетках.

Морфогены

Морфоген — сигнальная молекула, формирует паттерн в морфогенетическом поле, несёт позиционную информацию и оказывает влияние на клетки по концентрационному градиенту. Обычно это белок, который действует как транскрипционный фактор. К морфогенам относят многие секретируемые клетками белки, включая представителей различных семейств, в том числе Wnt и трансформирующего фактора роста (TGF). Название семейства Wnt происходит от англ. wingless — бескрылый и int — ген. Wnt был впервые открыт как протонкоген int1 (wingless and mouse mammary tumour virus integration site). Подобные белки связываются со своими рецепторами и активируют сигнальные каскады в клетках-мишенях, изменяя в них экспрессию специфических генов. Среди морфогенов, участвующих в индукции и спецификации, например мезодермы, упоминают активины, морфогенетические белки кости (BMP), факторы роста фибробластов (FGF). Градиенты морфогенов Sonic hedgehog (Shh) и Indianhedgehog (Ihh) продемонстрированы в ходе развития зубов, нервной трубки и сомитов. Представление о концентрационном градиенте морфогена предполагает, во-первых, прямое действие морфогена на клетку-мишень и, во-вторых, зависимость ответа данной клетки от концентрации морфогена.

Гомеозисные гены

Гомеозисные гены — семейство родственных генов, содержащих гомеобокс и определяющих форму тела. У млекопитающих это семейство представлено 38 генами, сгруппированными в 4 комплекса — Hox (Homeobox) A, Hox B, Hox C и Hox D (по номенклатуре Human Gene Mapping Workshops [рабочая группа картирования генов человека] соответственно Hox 1, Hox 2, Hox 3 и Hox 4). Существуют и другие комплексы, например, Hox 7. Эти группы генов расположены в хромосомах 2, 7, 12, 17. Гены экспрессируются в эмбриогенезе и определяют организацию общего плана тела. Экспрессия генов контролирует разделение тела эмбриона по координатным осям на морфогенетические поля. Транскрипты гомеозисных генов присутствуют в головном и спинном мозге, в почках конечностей и сердце с 5 по 9 неделю развития. Так, региональная специализация структур позвоночного столба направляется гомеозисными генами. Они контролируют пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток. Например, экспрессия генов комплекса Hox B (Hox 2) зарегистрирована в клетках эритромегакариоцитарных линий и популяций ранних предшественников гемопоэза.

Индукционные взаимодействия

В органогенезе — координированной сборке разных тканевых структур — важное значение имеют индукционные взаимодействия между эмбриональными зачатками. В ходе индукции клетки одного зачатка (источник) воздействуют на клетки другого зачатка (мишень). Источник инструктирует мишень к дифференцировке в конкретную структуру или разрешает дифференцировку. Возникшая структура оказывает индуцирующее влияние на другую мишень, и появляется новая структура и т.д. Эмбриогенез — сплошная череда индукционных взаимодействий.