Лекции по "Токсикологии"

 

 

 

Особенности повторного воздействия вредных  веществ.

В случае повторных  воздействий вредных веществ  на биологический объект, картина  возникающих эффектов значительно  усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция.

Вредное вещество может  постепенно накапливаться в организме  при повторных воздействиях. Это  явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить  также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может  иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например накопление радиоактивного Sr в костях, йода в цитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накоплениелипофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью в пищевых продуктах, было найдено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица -  человек концентрация ртути возрастала в 10⁵ раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Кумуляция определяется коэффициентом кумуляции, представляющим собой отношение величины суммарной дозы вещества, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии          

∑ DL₅₀

К_к = ―――           

DL₅₀ 

 

Коэффициент кумуляции, приближающийся к единице, указывает  на резко выраженное кумулятивное действие; если его значение больше 5, то кумулятивное действие слабое. 

 

Адаптация к действию химических веществ – это истинное приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды (особенно химическим), которое происходит без необратимых нарушений данной биологической системы и без превышения нормальных (гомеостатических) способностей ее реагирования. Такое приспособление иногда называют физиологической, истинной или полной адаптацией. Мы будем в дальнейшем именовать ее просто адаптацией.

Приспособление  организма к изменяющимся условиям окружающей среды может быть обусловленно изменениями, которые протекают с превышением обычных гомеостатических возможностей. В этом случае говорят о компенсации (псевдоадаптации) действия веществ.

Компенсация является временно скрытой паталогией, которая со временем может обнаружится в виде явных патологических изменений (декомпенсации). Таким образом, при компенсации приспособление организма к окружающей среде достигается за счет нарушения гомеостаза.

В литературе используется также термин привыкание, под которым понимают уменьшение или исчезновение реакции на воздействие вещества после определенного периода его действия. Токсический эффект снова возникает лишь при увеличении дозы (концентрации) действующего вещества. Привыкание может быть связано с различными механизмами, но, как правило, оно является стадией хронического отравления.

В ряде случаев, например, при аллергическом действии, наблюдается  повышение чувствительности организма  к воздействию вещества. Это явление  называют сенсибилизацией. Сенсибилизирующим действием обладают многие лекартственные препараты, особенно антибиотики, пестициды и другие вещества, применяющиеся в сельском хозяйстве.

 

 

Рис.3 Схема развития фаз привыкания при ингаляции в разных режимах в случае одинаковых средних концентраций паров неэлектролитов, быстро насыщающих кровь:

1 – постоянные  концентрации (удвоенные пороговые  однократного действия);

2 – прерывистое  действие (экспозиции и перерывы  постоянны);

3 – резко и  беспорядочно колеблющиеся концентрации  без какого-либо стереотипа (по  Е.И. Люблиной и И.А. Минкиной). 

 

Комбинированное, комплексное и сочетанное действие.  

 

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комбинированное действие веществ может приводить к  нескольким случаям (рис.4)

Рис.4 Комбинированное действие веществ:  

 

1 – суммация (аддитивность) – явление аддитивных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием;

2 – потенцирование (синергизм) – усиление эффекта действия, эффект больше, чем суммация;

3 – антагонизм  – эффект комбинированного воздействия,  менее ожидаемого при простой  суммации. 

 

 

 Комбинированное воздействие может  происходить как при однократном (остром), так и при хроническом  воздействии ядов. При однократном  действии аддитивный эффект наблюдается  у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора  и оксидов азота, оксидов азота  и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом  процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Так, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.

Антагонизм может  иметь место при совместном воздействии  однотипных по механизму действия вредных  веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают  токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при  их метаболизме в организме. При  этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Для вопросов охраны окружающей среды большое значение имеет комплексное воздействие веществ, когда они поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы).

При нормировании вредных  веществ в случае их комбинированного действия предложена формула                

 

 

               

_n        Ci             

∑   ――    < 1             

ⁱ⁼¹  ПДКi 

 

Эта формула получила широкое распространение, хотя она  отвечает лишь случаю аддитивности.

Одновременное или  последовательное действие на организм факторов различной природы (химических, биологических, физических) называется сочетанным действием. Кратко рассмотрим влияние различных факторов на проявление токсического эффекта, вызванного воздействием химических соединений.

В общем случае повышение и понижение температуры усиливает токсический эффект воздействия веществ, хотя и не во всех случаях. В связи с этим высказывались рекомендации о введении поправок к ПДК, учитывающих изменения температуры.

Повышенная  влажность воздуха усиливает эффект ряда веществ вследствие образования аэрозолей и гидролиза, способствует нарушению теплоотдачи, увеличивая чувствительность к воздействию вредных веществ.

Антидот прямого действия.

Прямого действия –  осуществляется непосредственное химическое или физико – химическое взаимодействие яда и противоядия.

Основные варианты – сорбентные препараты и химические реагенты.  

 

Сорбентные препараты – защитное действие осуществляется за счет неспецифической фиксации (сорбции) молекул на сорбенте. Результат – снижение концентрации яда, взаимодействующего с биоструктурами, что приводит к ослаблению токсичного эффекта.

Сорбция происходит за счет неспецифических межмолекулярных  взаимодействий – водородных и Ван  – дер – Ваальсовых связей (не ковалентных!).

Сорбцию возможно осуществлять с кожных покровов, слизистых оболочек, из пищеварительного тракта (энтеросорбция), из крови (гемосорбция, плазмосорбция). Если яд уже проник в ткани, то применение сорбентов не эффективно.

Примеры сорбентов: активированный уголь, каолин (белая  глина), окись Zn, ионообменные смолы.

1 грамм активного  угля связывает несколько сотен  мг стрихнина. 

 

Химические противоядия – в результате реакции между ядом и противоядием образуется нетоскичное или малотоксичное соединение (за счет прочных ковалентных ионных или донорно-акцепторных связей). Могут действовать в любом месте - до проникновения яда в кровь, при циркуляции яда в крови и после фиксации в тканях.

Примеры химических противоядий:

для нейтрализации  попавших в организм кислот используют соли и оксиды, дающие в водных растворах  щелочную реакцию - K2CO3, NaHCO3, MgO.

при отравлении растворимыми солями  серебра  (например AgNO3 ) используют NaCl, который образует с солями серебра нерастворимый AgCl.

при отравлении ядами, содержащими мышьяк используют MgO, сульфат железа, которые химически связывают его

при отравлении марганцовокислым калием KMnO4 , который является сильным окислителем, используют восстановитель - перекись водорода H2O2

при отравлении щелочами используют слабые органические кислоты (лимонная, уксусная)

отравления солями плавиковой кислоты (фторидами) применяют  сульфат кальция CaSO4, при реакции получается мало растворимый CaF2

при отравлении цианидами (солями синильной кислоты HCN ) применяются глюкоза и тиосульфат натрия, которые связывают HCN. Ниже приведена реакция с глюкозой. 

 

 

 

Очень опасна интоксикация тиоловыми ядами (соединениями ртути, мышьяка, кадмия, сурьмы и и др. тяжелых металлов). Тиоловыми такие яды называют по механизму их действия - связыванию с тиоловыми (-SH) группами белков:  

 

 

 

Связывание металла  с тиоловыми группами белков приводит к разрушению структуры белка, что вызывает прекращение его функций. Результат - нарушение работы всех ферментных систем организма.

Для нейтрализации тиоловых ядов применяются дитиоловые антидоты (доноры SH-  групп). Механизм их действия представлен на схеме.  

 

Образовавшийся  комплекс яд-антидот выводится из организма, не причиняя ему вреда. 

 

Еще один класс антидотов  прямого действия - антидоты – комплексоны (комплексообразователи).

Они образуют прочные  комплексные соединения с токсичными катионами Hg, Co, Cd, Pb . Такие комплексные соединения выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Среди комплексонов наиболее распространены соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), прежде всего этилендиаминтетраацетат натрия.  

 

Антидот непрямого действия.

Антидоты непрямого  действия - это вещества, которые  сами не реагируют с ядами, но устраняют  или предупреждают нарушения  в организме, возникающие при  интоксикациях (отравлениях). 

 

1) Защита рецепторов  от токсичного воздействия.

Отравление мускарином (ядом мухомора) и фосфорорганическими  соединениями происходит по механизму  блокирования фермента холинэстеразы. Этот фермент отвечает за разрушение ацетилхолина, вещества, принимающего участие в передаче нервного импульса от нерва к мышечным волокнам. Если фермент блокирован, то создается избыток ацетилхолина.

Ацетилхолин соединяется  с рецепторами, что подает сигнал к сокращению мышц . При избытке ацетилхолина происходит беспорядочное сокращение мышц – судороги, которые часто приводят к смерти.

Противоядием является атропин. Атропин применяется в  медицине для расслабления мышц. Антропин связывается с рецептором, т.е. защищает его от действия ацетилхолина. В присутствии ацетилхолина мышцы не сокращюется, судорог не происходит.  

 

2) Восстановление  или замещение поврежденной ядом биоструктуры.

При отравлениях  фторидами и HF, при отравлениях щавелевой кислотой H2C2O4 происходит связывание ионов Са2+ в организме. Противоядие – CaCl2. 

 

3) Антиоксиданты.

Отравление четыреххлористым углеродом CCl4 приводит к образованию в организме свободных радикалов. Избыток свободных радикалов очень опасен, он вызывает повреждение липидов и нарушение структуры клеточных мембран. Антидоты – вещества, связывающие свободные радикалы (антиоксиданты), например витамин Е. 

 

4) Конкуренция с  ядом за связывание с ферментом.

Отравление метанолом:  

 

 

 

При отравлении метанолом  в организме образуются очень  токсичные соединения - формальдегид и муравьиная кислота. Они более  токсичны, чем сам метанол. Это  пример летального синтеза.