Лекции по "Токсикологии"

Основные  определения.

Токсикология (от греческого toxicon – яд, logos – учение) – наука о потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы и экосистемы. Она изучает также механизмы токсического действия, диагностику, профилактику и лечение отравлений.

Токсикологию можно  подразделить на три обобщенных и  взаимосвязанных направления:

Экспериментально-теоретическое, профилактическое (гигиеническое) и  клиническое. Первая из них изучает  основные закономерности взаимодействия вещества с биологическими объектами.

Профилактическая  токсикология занимается предупреждением потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы и экосистемы.

Клиническая токсикология исследует заболевания, возникающие вследствие влияния на человека химических веществ окружающей среды.

Особое место  принадлежит промышленной токсикологии, изучающей действие на человека вредных веществ, встречающихся в производственных условиях, с целью разработки санитарно-гигиенических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на создание наиболее благоприятных условий труда

Токсикология  экологическая – относительно молодой раздел токсикологии, изучающей  действие веществ на живые объекты, популяции, экосистемы. При этом основное внимание уделяется не отдельным организмам, а их связям, т.е. биоценозам и экосистемам, а также трансформации веществ в окружающей среде.  

 

Понятие о вредном веществе.

Одним из центральных  понятий токсикологии является понятие  о вредном веществе.

По этому поводу еще Парацельс говорил: «Все есть яд и ничто не лишено ядовитости.». То есть одно и то же вещество может быть вредным (ядом), лекарством и необходимым для жизни средством в зависимости от его количества и условий взаимодействия с организмом. Графически его иллюстрирует рис. 1. 

 

 

 

 

 Рис. 1 Эффекты воздействия веществ на живой объект. 

 

Ксенобиотики (от греч. xenos  - чужой и bios – жизнь) чужеродные для организмов соединения. К ним относятся промышленные загрязнения, пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п., т.е. вещества не образующиеся в живом объекте, а синтезируемые искусственно человеком.

Для некоторых веществ  может не быть зоны отрицательного воздействия при малых дозах  веществ. Это так называемые заменяемые вещества, недостаток которых может  быть компенсирован другими веществами.

Для большинства  веществ существуют зоны отрицательных эффектов как при больших, так и при малых концентрациях. Например, соединения хрома, присутствующие в некоторых биогеохимических аномалиях и попадающие в окружающую среду также с промышленными и хозяйственно-бытовыми сточными водами, представляют опасность для живых организмов.

В то же время, хром – биологически активный элемент, он участвует в обмене нуклеиновых  кислот, входит в состав ферментных систем. Среднесуточная физиологическая  потребность взрослых людей в  хроме составляет 150-200 мкг/сут. При недостатке хрома у животных наблюдались угнетение роста, сокращение продолжительности жизни, нарушение обмена глюкозы, белка, поражение роговицы.

Вредные вещества, образующиеся в организме, называются эндогенными, образующиеся вне организма экзогенными (чуждые живому организму).

Вредные вещества характеризуются  степенью токсичности и опасности. Под токсичностью вещества понимают способность наносить вред живому. Токсичность (toxicity) – это мера несовместимости вещества с жизнью (И. В. Саноцкий, 1970). Опасность вещества (hazard) – это довольно широкое понятие, характеризующее вероятность вредного воздействия вещества в реальных условиях производства и применения. Поэтому опасность веществ не может характеризоваться одной величиной для всех случаев, а имеет ряд параметров. Эти параметры будут подробно рассмотрены в разделе токсикометрии.

.Толерантность – способность организма переносить воздействие определенных количеств веществ без развития токсических эффектов. 

 

Основные  типы классификаций вредных веществ (ядов) и отравлений.

Имеется большое  количество различных классификаций  вредных веществ и отравлений, отражающих с одной стороны многообразие свойств веществ и их биологического действия, с другой – разнообразие подходов к данной проблеме различных  специалистов.

Классификация по «избирательной токсичности» делит вредные вещества на «сердечные яды», «нервные яды», «яды печени», «почечные яды», «яды крови», «желудочно-кишечные яды», и т.п.

В классификации отравлений вещества делят по причине возникновения отравлений, по характеру развития отравлений и по химической природе вредных веществ и их групп или классов. По характеру развития отравлений различают острые отравления ихронические . Острые отравления развиваются при однократном поступлении в организм токсической дозы и резким, ярко выраженным началом заболевания. При хронических отравлениях происходит длительное, иногда дискретное поступление вредных веществ в малых (субтоксических) дозах. При этом признаки заболевания появляются не сразу и не так ярко выражены, как при острых отравлениях.

Химические вещества могут оказывать разнообразное  вредное воздействие на живой  организм. Они могут вызывать воспаление, дистрофические изменения; лихорадку, аллергические заболевания. Вредные вещества вызывают изменения в нервной системе, поражение органов дыхания, изменения в сердечно-сосудистой системе, в крови, в органах пищеваренния, в мочевыделительной и половой системах, в эндокринной системе, вызывают изменения костной системы, кожи, ее придатков. Вредные химические вещества могут вызывать отдаленные последствия воздействия их на биологический объект. К ним относится нарушение развития плода (эмбриотропное и тератогенное действие), повреждение наследственного аппарата клетки (мутагенное действие) и злокачественное перерождение клетки (канцерогенное действие).  

 

Основные  стадии взаимодействия вредного вещества с биологическим объектом. 

В первой фазе – токсикогенной наиболее сильно проявляется специфическое воздействие вредного вещества на организм. В этом случае вредное вещество находится в организме в больших концентрациях. Одновременно могут начинаться процессы, лишенные «химической» специфичности, носящие в начале характер защитных реакций. Эти процессы наиболее ярко проявляются во II клинической стадии острых отравлений – самотогенной. Она наступает после удаления или «обезвреживания» вредного вещества в организме, т.е. общий токсический эффект, как мы уже отмечали выше, является результатом специфического токсического действия – «химической травмы» и неспецифических реакций орагнизма. Основной стадией, когда концентрация достигает максимума, является стадия разорбции (поглощения) токсического вещества, когда мы имеем возрастание общей и действующей дозы на фоне поступления токсического вещества. При прекращении поступления вещества, концентрация его может снижаться за счеткомпенсаторских и выделительных (экскреторных) возможностей организма. Например, за счет метаболических процессов, процессов его выделения (экскреции), также за счет определенной детоксикации биологически активными веществами организма. Эта стадия определяется как элиминация, т.е. удаление вредного вещества или снижение его действующей концентрации вблизи рецептора.

В основе токсикометрии лежит установление предельно-допустимых концентраций (ПДК) вредных веществ в различных средах. Эти ПДК составляют юридическую основу санитарного контроля.

Предельно-допустимая концентрация химического соединения во внешней среде – такая концентрация, при взаимодействии которой на организм человека периодически или в течение всей жизни  - прямо или опосредованно через экологические системы, а также через возможный экономический ущерб – не возникает соматических (телесных) или психических заболеваний (в том числе скрытых и временно компенсированных) или изменений состояния здоровья, выходящих за пределы приспособительных физиологических реакций, обнаруживаемых современными методами исследования сразу или в отдельные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

/Саноцкий Н. В./

Основанием для  установления ПДК является концепция пороговости вредного действия веществ.

Порог вредного действия (однократного и хронического) – это минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления вещества и стандартной статистической группе биологических объектов) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) паталогия. Порог однократного действия обозначается символом Lim_ac , порог хронического действия  символом Lim_ch .

Под токсичностью, как  мерой несовместимости химического  вещества с жизнью, понимают величину обратную абсолютному значению средней  смертельной дозы ( I / DL₅₀ ) или клнцентрации ( I / CL₅₀). При этом под дозой имеется в виду количество вещества, воздействующее на организм. Доза за единицу времени называется уровнем дозы. Величины средних смертельных доз или концентраций выбраны потому, что эти величины, соответствующие гибели 50% подопытных объектов, наиболее статистически достоверны.

Концентрации воздействующего  вещества выражаются обычно в следующих  единицах: мг/м³ , мг/л, мг/кг, %, в частях на миллион (в англоязычной литературе: ppm – parts permillion).

Дозы выражаются в единицах массы или объема вредного вещества на единицу массы животных (мг/кг, мм/кг).

Обмениваясь веществом  и энергией с окружающей средой, организм (и любой биологический  объект) представляет собой открытую систему, в которую поступают  вещества и из которой вещества выводятся. В этом контексте уместно говорить о величине допустимого поступления (скорости поступления) какого-либо вещества, имея в  виду, что эта величина не выводит систему за пределы гомеостаза. Величину допустимого поступления определяют за сутки и за неделю.

Допустимое  суточное поступление (acceptable daily intake – ΔDI ) – приемлемая скорость поступления вещества в организм за сутки, часто в условиях продолжающегося воздействия. При введении этого показателя в качестве гигиенического норматива или осуществлении мониторинга с учетом допустимой скорости поступления в качестве эталонного уровня соответствующий период усреднения данных составляет около суток.

Допустимое  поступление за неделю (acceptable weekly intake – ΔWI ) – скорость поступления вещества в организм, оцененная за период, равный одной неделе, часто в условиях продолжающегося воздействия. При использовании этого показателя в качестве гигиенического норматива или осуществлении мониторинга с использованием его в качестве эталонного уровня, период усреднения данных составляет одну неделю (7 суток).

Допустимые  остаточные количества – ДОК (в англоязычной литературе – maximum permissible levels – MPL, т.е. максимально допустимый уровень – МДУ) – это такие количества веществ в продуктах питания, которые не могут вызвать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья контингентов населения, потребляющих эти продукты, или отрицательно влиятьна последующие поколения.

Наиболее распространенный в СССР показатель – КВИО (коэффициент  возможности ингаляционного отравления). Он представляет собой отношение  концентрации насыщенных паров вещества в воздухе при 20° С к средней смертельной концентрации вещества для мышей (при 2-ч часовой экспозиции и 2-х недельном сроке наблюдения).

Классификация опасности  веществ при хроническом воздействии.  

 

Таблица 1. Классификация опасности

 

 

Для установления величины безопасного гигиенического регламента (ПДК) необходимо уменьшение заведомо токсичной концентрации. Это уменьшение характеризуется коэффициентом  запаса, который устанавливается  для каждого вещества с учетом количественных и качественных особенностей его действия и определяется отношением минимально действующей концентрации в хроническом опыте к ПДК.

И. В. Саноцким были сформулированы положения к обоснованию величины коэффициента запаса. Он должен увеличиваться:

-    с увеличением абсолютной токсичности;

-    с увеличением КВИО;

-    с уменьшением зоны острого действия;

-    с увеличением кумулятивных свойств (коэффициент кумуляции, зона хронического действия, зона биологического действия);

-    при значительных различиях в видовой чувствительности подопытных животных;

-    при выраженном кожно-резорбтивном действии (для веществ, находящихся в газовой фазе). 

Численно коэффициент  запаса обычно принимается не менее 3 и не более 20. При развитии необратимых  эффектов коэффициент запаса должен быть увеличен.

 

Зависимость эффекта воздействия веществ на биологический объект от концентрации (дозы) может быть изображена графически в виде кривой «доза – эффект». На рис.2 представлены типичные виды таких кривых. В большинстве случаев они представляют собой S-образные кривые, а в ряде случаев выражаются в виде гиперболы, экспоненты или параболы. Эти кривые отражают сложный характер взаимодействия вредного вещества с объектом, качественные и количественные особенности такого взаимодействия в каждом конкретном случае. Из рис.2 видно, что на кривых «доза – эффект» имеются различные участки, на которых небольшие изменения концентрации (дозы) вещества вызывают либо значительное увеличение эффекта воздействия, либо приводит лишь к слабому изменению эффекта. 

 

 

 

Рис.2 Кривые «доза – эффект» для веществ а, в, с  (по А. А. Голубеву и соавт.) 

 

Из рис.2 видно, что если располагать вещества а, в, с в порядке возрастания эффекта их воздействия, то в различных зонах кривой «доза – эффект» этот порядок будет различным. Так, в зоне I – a > b > c, в зоне II – b > a > c, в зоне III – b > c > a  и в зоне IV– c > b > a. Таким образом видно, что если оценивать токсичность вещества по величине дозы, вызывающей определенный процент гибели животных, то результат сравнительного анализа токсичности веществ может быть различным, в зависимости от того, в какой зоне кривой «доза – эффект» проводится этот анализ. Это обстоятельство обусловливает важность изучения всех зон кривых «доза – эффект».