Кріоглобуліни як патологічні антитіла: будова, методи визначення та діагностична цінність

      ( 12 )

     До лабораторних методів у хворих із змішаною кріглобулінемією знаходять низький рівень компоненту комплементу С4 пригнічену активність загального комплементу і позитивний ревматоїдний фактор. Також змішана кріоглобулінемія може бути асоційована з наявністю антинуклимарних (17-41%), антикардіоліпінових (20-27%), антитіл проти гладкої мязевої тканини (9-40%), антитиреоїдних (8-13%).                 

       ( 6, 8 )

Кріоглобуліни виявлялися в зразках сироватки незначної  кількості, пацієнт із хронічним інфекційним гепатитом С і трансплантованою ниркою (2,7%) кріоглобуліни належали до 2-го типу (monoclonal IgMk / polyclonal Ig G) не знайдено чіткого зв’язку між наявністюревмофактора та кріоглобулінами. Ревматоїдний фактор виявляли у 29-76% таких хворих, а кріоглобуліни тільки в 13-36%.

     Змішана  кріоглобулінемія є асоційована  з хронічним вірусом гепатиту  С. Вірус гепатиту С причетний  до багатьох печінкових та  позапечінкових імунозалежних порушень. Включно з розвитком класичних  автоімунних хвороб (гепатит, тиреоїдит, гломеронефрит ), органоспецифічні системні (системний васкуліт) та злоякісної трансформації клітин(б-клітинна лімфома гепатоцилюлярна канцилома).                                                                                            

                                                                                                                          ( 2 )

                                                                                                                                                  

     У хворих із СЧВ виявили кріоглобуліни.                                                      

                                                                                                                            ( 12 )                                                   

     Змішана  кріоглобулінемія є характерна  для системного васкуліту (В-лімфоцити  проліферують і продукують патогенний Ig M із активністю РФ) хворим з гепатитом С, кріоглобулінемія типу 2, характерна змішана кріоглобулінемія.

                                                                                                        (  10 )

    Моноклональні кріоглобуліни виявлялися при макроглобулінемії Вальдинстрема.

                                                                                                        ( 9 )

   Кріоглобуліни,  які містили моноклональний IgM – РФ були виявлені в синовіальній рідині в хворих з ревматоїдним артритом.

                                                                                                        ( 11 )

Кріопреципітати виявляли також і у здорових людей. У  цьому випадку кріопреципітати  мають активність РФ – ці дані переконують, що кріопреципітація імуноглобулінів  в нормальній сироватці відображає специфічну взаємодію між молекулами імуноглобулінами є неспецифічною і не залежить від охолодження і нагрівання.

                                                                                                         ( 11 )

   За останні  роки спостерігається значний ріст числа хворих із синдромом кріопатії, який зустрічається при різній соматичній патології. Патологічні стани, як гемобластози, колагенози, інфекційні хвороби, особливо вірусний гепатит С, клінічно маніфестують синдромом кріопатії. Характерними клінічними проявами кріопатії є: відчуття похолодання тіла, особливо кінцівок, набряк та акроціаноз  шкіри кінцівок, свербіння, парестезії, порушення чутливості при дії з холодовим чинником, висипання (везикульозного, папульозного, геморагічного характеру), які найчастіше локалізуються на ногах, а також розвиток сухої гангрени пальців. До пізніх проявів синдрому кріопатії відноситься хронічна ниркова недостатність.

    У залежності  від провідного механізму формування  синдрому кріопатії пропонуються  діагностичні критерії диференційовані  діагностики семи видів цього синдрому. Необхідно розрізняти наступні кріопатичні синдроми; IgE-залежний (реагіновий), IgE-незалежний (псевдоалергічний), гіпокомплементарний, цитолітичний, кріоглобулінемічний, лімфоцитотоксичний, кріофібриногенемічний.

    Пропонуються основні діагностичні критерії кріопатичних синдромів.

1. IgE-залежний (реагіновий) кріопатичний синдром – характеризується клінічними проявами респіраторного і кутаного алергозів та гіпер-IgE-емією та еозинофілією.
2. IgE-незалежний (псевдоалергічний) кріопатичний синдром – клінічно проявляється дизбіозом кишківника, холестатичними проявами та інтоксикаційними змінами показників загального аналізу крові.
3. Гіпокомплементарний кріопатичний синдром – клінічно характеризується проявами респіраторного та кутаного алергозів, лабораторно – зниженим рівнем компонентів комплементу, зокрема С4, С1q-естерази.
4. Цитолітичний кріопатичний синдром – формується через наявність в сироватці крові хворих холодових авто – та ізогемаглютинінів, що призводить до клінічної маніфестації симптомів гемолітичної анемії з характерними для неї лабораторними даними, зниженим числом еритроцитів, має місце зниження рівня загального комплементу та С3 компоненту комплементу на тлі підвищеного рівня IgM та IgG.
5. Кріоглобулінемічний кріопатичний синдром – клінічно проявляється синдромом Рейно, хронічним ДВЗ-синдромом, а при лабораторному дослідженні – збільшеним рівнем сумарних кріоглобулінів або їх різних типів.
6. Лімфоцитотоксичний кріопатичний синдром – характеризується частими інфекційними хворобами та наявністю в сироватці крові холодових антилімфоцитарних автоантитіл, які визначаються за допомогою лімфоцитотоксичного тесту. Цей вид синдрому кріопатії часто супроводжується клініко-лабораторними ознаками вторинного імунодефіциту.
7. Кріофібриногенемічний кріопатичний синдром – характеризується кріофібриногенимією, гіперкоагуляційним синдромом з характерними даними капіляроскопії та доплерометричного дослідження з пробою артеріальної гіперемії, клініко-лабораторними ознаками хронічного ДВЗ-синдрому.

   Диференційний підхід дає можливість вчасно діагностувати цей вид імунопатології, підібрати адекватне патогенетичне лікування в залежності від виду синдрому кріопатії, що підвищить клінічну ефективність діагностики та зменшить ризик розвитку важких ускладнень.

   Синдром кріопатії  може впливати на прогноз розвитку  основної хвороби та виникнення  ускладнень (кутанеопатія, нефропатія  та нейропатія), досвід використання запропонованих діагностичних критеріїв свідчить про доцільність їх впровадження в медичну практику.

                                                                                                               ( 17 )

   Вважають, що моноклонові  кріоглобуліни найчастіше асоціюються  з лімфоретикулярними хворобами,  такими, як лімфоми, мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема, хронічний лімфолейкоз, рідше – з лімфаденітом. Поява в сироватці крові моноклонових кріоглобулінів, особливо класу IgM, свідчить про перебіг процесу перебудови генів важких ланцюгів імуноглобулінів і клональну експансію В-лімфоцитів. Молекулярно-генетичні дослідження продемонстрували перегрупування генів ланцюгів імуноглобулінів, причинами яких можуть бути: лімфотропні інфекції, тривалий вплив малих доз радіації, токсичних чинників чи інших патогенних факторів.

   Цим процесам сприяє низка імунопатологічних факторів. Доведено, що синдром кріоглобулінемії частіше формується в осіб з хронічними вірусними інфекціями на тлі домінування Т-хелперів 2-го типу (Th2). У такому випадку противірусна відповідь не ефективна і сприяє персистенції інфекції. Тривала антигенна стимуляція імунної системи за умови підвищення синтезу Th2 – залежних цитокінів (інтерлейкіни-3,-4,-5 тощо) сприяє надмірній продукції імуноглобулінів. Антигенна мінливість збудника ініціює появу все нових варіантів антитіл. Певні, навіть незначні, модифікації молекулярного складу цих білків можуть кардинальним чином вплинути на їх фізико-хімічні властивості. Здатність таких глобулінів окремо або при взаємодії з антигенами (у складі імунних комплексів) утворювати кріопреципітати призводить до осідання останніх на ендотелії судин і до активації системи комплементу.

   Реалізація цього  процесу на органному рівні  морфологічно проявляється розвитком васкуліту як центральних (частіше при кріоглобулінемії 2-го типу), так і периферичних (при 3-му типі) судин. Кардинальний синдром, який визначає тяжкість і прогноз хвороби, найчастіше проявляється мезангіопроліферативним гломерулонефриту.

   Синдром кріоглобулінемії  характеризується розмаїтістю клінічних  проявів, які виникають на різних стадіях синдрому і залежать від локалізації ураження судин, тривалості розвитку синдрому, типу кріоглобулінів.

   У частини хворих  синдром кріоглбулінемії проявляється  симптомами інтоксикаційного характеру.  Частота безсимптомних форм синдрому  не перевищує 30%. У випадку безсимптомного початку кріоглобулінемічного синдрому перші клінічні прояви, наприклад симптоми хронічного гепатиту С чи системних захворювань сполучної тканини, можуть зявитися навіть через 1-3 роки після появи в крові термолабільних білків. Клінічні прояви кріоглобулінемії, як і частота формування уражень певних органів і систем, дещо відрізняються при різних типах кріоглобулінемії.

                                                                                                  ( 13 )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВИСНОВКИ

1. Кріоглобуліни є патологічно зміненими антитілами із характерними біохімічними властивостями.
2. Лабораторне визначення кріоглобулінів має велике значення як у діагностиці багатьох хвороб, так і у моніторуванні ходу лікування.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ.

1. Cocaub P., Delluc A., Saadoun D., Landau P.A. and Sene D. Anti – CD20 monoclonau antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemia vasculitis; where do we stand? // Ann Rheum Dis published online 20 Jul 2007: doi; 10. 1136/ and 2006. 065565.
2. Ferri C., Zignego A. L., Pileri S. A. Cryoglobulines // J Clin Pathol -2002 – Vol. 55 – P 4–13.
3. Golab J., Jakobisiak M., Lasek W., Stoklosa T. Immunologia /wydawnnictwo Naukowe PWN. – Warshawa; 2007. - 511 s.
4. Maire M.A., Mittey M., Lambert P.H. The presence of cryoprecipitable immunoglobulins in nonnal human sera may reflect specific molecular interactions //  Autoimmunity – 1989 – Vol. 2(2) – P. 55-64.
5. Nakamura R.M., Burek C.L., Cook L., Folds J.D., Sever J.L., Clinical Diagnostic Immunology: Protocols in Quality Assurance and Standartization // part 3 Recommendations for Quality Control and Standartization of Humoral Analytes. P. 103-110.
6. Pezzini A., Zotto E., Mazziotti G., Ruggeri G., Franco F., Giossi A., Giustina A., Padovani A. Thyroid Autoimmunity and Spontaneous Cervical Artery Dissection // Stroke – 2006 – Vol/ 7 – P 2375–2377/
7. Rostaing L., Modesto A., Cisterne J.M. et al. Serological Markers of Autoimmunity in Renal Transplant Patients with Choronic Hepatitis C //Am J Nephrol. – 1998. – Vol. 18. – P 50-56.
8. Saadoun D., Landau P.A., Calabrese L.H. and Cocaub P. P. Hepatitis e-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymfophoproligeration // Rheumatology – 2007 – Vol. 46 – P 1234–1242.
9. Stone M.J., Merlini G., Pascual V.  Autoantibody activity in Waldenstrom’s macroglobulinemia // Clin lymphomac – 2005 – Vol. 5(4) P – 225-9.
10. Tridon A., Abegel A., Kuder P., Henquell C., Malaure H., Dibet P., Ghrib J., Bommelaer G., Betail G. Mixed cryoglobulins and autoimmunity in hepatitis C // Pathol Biol (Paris) – 1997 – Vol. 45(4) – P. 291-7.
11. Williams RC Ir., Malone C.C., Kenny T., Robbins D. Monoclonal IgM rheumatoid factors generated from synovial B cells of rheumatoid arthritis patients react with beta 2-microglobulin. Monoclonal RF react with beta 2m // Autoimmunity – 1993 – Vol. 16(2) – P. 103-14.
12. Yajima K., Nakamura A., Sugahara A. and Takai T. FcyRIIB degiciency with Fas mutation is sufficient for the development of systemic autoimmune disease // Eur. J. Immunol. -2003 – Vol. – 33/ P 1020–1029.
13. Вермель А.Е. Криоглобулины и криоглобунемия // Клин. мед. – 2000. -№ 12. – С. 14-19.
14. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. – М.: Медицина, 1999. – 176 с.
15. Мороз Л.В. Поширеність кріоглобулінемії та інших поза печінкових  проявів хронічної HCV-інфекції у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки // Шпит. Хірургія. – 2000. - № 4. – С. 71-74.
16. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированый с хронической инфекцией вируса гепатита С // Терапевт. Архив. – 2000. - № 6. – С.5-9.
17. Чопяк В.В., Гаврилюк А.М., Потьомкіна Г.О., Синенька М.Ю. Діагностичні критерії синдрому кріопатії. Інформаційний лист.