Ионы кальция

I. Введение

Ионы кальция регулируют ряд важнейших физиологических и биохимических процессов, в частности нейромышечное возбуждение, свертывание крови, процессы секреции, поддержание целостности мембран и транспорт через мембраны, многие ферментативные реакции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, внутриклеточное действие ряда гормонов. Кроме того, для минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Са2+ и РО43- во внеклеточной жидкости и надкостнице Нормальное протекание этих процессов обеспечивается тем, что концентрация Са2+ в плазме крови поддерживается в очень узких пределах.

II. Общие характеристики

Содержание кальция в организме человека составляет примерно 1 кг. 99% кальция локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита, составляющие неорганический компонент скелета. Кость – это динамическая ткань, претерпевающая перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и резорбции костной ткани сбалансированы. Большая часть кальция кости не может свободно обмениваться с кальцием внеклеточной жидкости (ВЖ). Итак, в дополнение к своей роли механической опоры кости служат огромным резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета составляет легкообменивающий пул, еще 1% общего количества находится в периостальном пространстве (надкостнице), и вместе эти два источника составляют мобильный (смешанный) пул Ca2+.

Активный транспорт кальция происходит, главным образом, в проксимальных отделах тонкой кишки, хотя определенное количество кальция поглощается во всех ее отделах. Для всасывания кальция необходима соляная кислота, особенно для расщепления мало растворимых солей кальция, в частности карбоната кальция.

Поглощение кальция может нарушаться при заболеваниях печени и поджелудочной железы. Поступивший внутрь кальций необратимо связывается с жирными кислотам или другими компонентами пищи и выводится почками. Около 8–10 г/сут кальция фильтруется через клубочки, из которых только 2–3% появляются в моче

В плазме кальций распределен между тремя пулами в зависимости от концентрации белка, анионов, pH и многих других факторов. Около 50% всего кальция находится в свободном состоянии, 40% — связано с белками плазмы и около 10% — с разными неорганическими и органическими анионами, включая бикарбонат, лактат, фосфат и цитрат и др.

Фракция «свободного» кальция является его биологически активной формой. Его концентрация в плазме напрямую регулируется гормонами: паратгормоном, кальцитонином и кальцитриолом [1,25-(ОН)2D3]. Сам термин «ионизированный» кальций не вполне корректен, поскольку весь кальций плазмы или сыворотки находится в ионизированной форме, вне зависимости от того, связан ли он с белками или небольшими по размерам анионами. В этом смысле термин «свободный» кальций аналогичен понятию «свободный» гормон, например «свободный» тироксин или «свободный» тестостерон. «Свободный» кальций считают лучшим индикатором кальциевого обмена, поскольку он биологически активен и его уровень непосредственно регулируется паратгормоном и 1,25-(ОН)2D3. Хотя определение концентрации свободного кальция в сыворотке клинически более полезно, оно не может полностью вытеснить определение общего кальция.

Ион кальция и парный ему ион фосфата присутствуют в плазме крови в концентрациях, близких к пределу растворимости их соли; отсюда следует, что связывание Са2+ с белками предупреждает возможность образования осадка и эктопической кальцификации Изменения концентрации плазменных белков (прежде всего альбумина, хотя глобулины тоже связывают кальций) сопровождаются соответствующими сдвигами уровня общего кальция в плазме крови. Например, при гипоальбуминемии падение уровня общего кальция в плазме составляет 0,8 мг% на каждый г% снижения концентрации альбумина. Соответственно при возрастании количества альбумина плазмы наблюдается противоположное явление. Связывание кальция с белками плазмы зависит от рН: ацидоз способствует переходу кальция в ионизированную форму, а алкалоз повышает связывание с белками, т.е. снижает концентрацию Са2+. Вероятно, этим обусловлены звон в ушах и потеря кожной чувствительности, возникающие при синдроме гипервентиляции, которая вызывает острый респираторный алкалоз.

III. Клиническое значение.

Нарушения кальциевого обмена могут приводить к гипокальциемии или гиперкальциемии. Снижение концентрация общего кальция в сыворотке (гипокальциемия) может быть обусловлена уменьшением количества кальция, связанного с альбумином, или свободной фракции, либо их сочетанием.

Гипоальбуминемия является самой частой причиной псевдогипокальциемии (уменьшение общего и свободного кальция), поскольку 1 г/100 мл альбумина связывает около 0,8 мг/100 мл кальция. Концентрация альбумина в сыворотке снижена при хронических заболеваниях печени, почек, сердца и при нарушении питания. Частой причиной гипокальциемии является хроническая почечная недостаточность и гипомагниемия. При хронической почечной недостаточности гипопротеинемия, гиперфосфатемия, низкий уровень сывороточного 1,25-(ОН)2D3 (замедление синтеза в результате снижения массы почек) и/или резистентности костной ткани к паратгормону вносит свой вклад в гипокальциемию. Дефицит магния приводит к нарушению секреции паратгормона и вызывает резистентность к нему тканей.

 Гипопаратиреоз, часто развивающийся  в результате повреждения ткани  паращитовидной железы при различных  операциях на шее, приводит к гипокальциемии.

При псевдогипопаратиреозе в результате резистентности клеток к паратгормону может развиваться гипокальциемия. Молекулярная основа самой часто встречающейся формы псевдогипопратиреоза I типа (наследственная остеодистрофия Олбрайта) заключается в снижении способности ГТФ-регуляторного компонента Ns активировать аденилатциклазу под влиянием паратгормона. Быстрая реминерализация костной ткани (так называемый синдром «голодной кости») после операции по поводу первичного гиперпаратиреоза, лечения гипертиреоза или заболеваний крови может привести к гипокальциемии. Острый геморрагический или отечный панкреатит часто осложняется гипокальциемией. Дефицит витамина D в организме способен привести к гипокальциемии из-за нарушения всасывания кальция в кишечнике и резистентности скелета к паратгормону.

С гиперкальциемией в клинической практике сталкиваются в тех случаях, когда поток кальция во внеклеточный пул из скелета, кишечника превышает скорость его выведения из организма.

В частности, ускоренная резорбция костной ткани при злокачественных опухолях приводит к гиперкальциемии и гиперкальциурии. Гиперкальциемия может быть вызвана увеличением всасывания кальция из кишечника (интоксикация препаратами, содержащими витамин D), задержкой выведения почками (тиазидовые мочегонные средства), ускорением резорбции костной ткани при длительной иммобилизации.

 Самой частой причиной гиперкальциемии  у амбулаторных больных является  гиперпаратиреоз, тогда как у  госпитализированных больных ее  причиной являются злокачественные  новообразования. Все это объясняет 90–95% всех случаев гиперкальциемии. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышенной секрецией паратгормона, приводящей к гиперкальциемии. На ранних стадиях у 80% больных с гиперпартиреозом заболевание может протекать бессимптомно и диагноз часто устанавливают по результатам лабораторных исследований, если в так называемую «биохимическую» панель включено определение кальция.

 Определение уровня интактного  паратгормона с одновременным  определением содержания общего  и свободного кальция относится  к самому чувствительному и  надежному методу оценки функции паращитовидной железы, и результаты этих тестов являются определяющими в дифференциальной диагностике гиперкальциемии.

 Пациенты с подтвержденным  первичным гиперпаратиреозом подвергаются  хирургическому вмешательству. При  бессимптомном течении заболевания решение о его необходимости принимают в зависимости от концентрации ионизированного и общего кальция в сыворотке, моче, величины клиренса креатинина и плотности кости.

 Гиперкальциемия встречается у 10–20% больных со злокачественными опухолями. Опухоли наиболее часто приводят к гиперкальциемии за счет продукции паратгормонподобного белка (PTHrP), секреция которого в кровь стимулирует рассасывание кости, и/или инвазии в кость метастатической опухоли, продуцирующей местные факторы, стимулирующие резорбцию кости. Сам PTHrP связывается с рецепторами к паратгормону, выступая основными посредником «злокачественной» гиперкальциемии. Цитокины типа интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и PTHrP являются важными посредниками гиперкальциемии при множественной миеломе и других гематологических заболеваниях.

IV. Гомеостаз кальция

Первичный океан содержал преимущественно К+ и Mg2+, и потому появившиеся в ходе эволюции белки функционируют наилучшим образом именно в такой среде. Со временем состав морской воды изменился так, что преобладающими ионами стали Na+ и Са2+. В результате для обеспечения условий функционирования внутриклеточных белков потребовался механизм ограничения концентрации Na+ и Са2+ в клетках при сохранении К+ и Mg2+. Таким механизмом стали связанные с мембраной натриевый и кальциевый насосы, способные поддерживать высокий (1000-кратный в случае Са2+) градиент концентрации иона между цитозолем и внеклеточной жидкостью. У современных многоклеточных организмов Na+ и Са2+—это основные ионы внеклеточной среды. Гормоны и другие биологически активные вещества вызывают быстрые кратковременные изменения тока ионов кальция через плазматическую мембрану клетки и от одного внутриклеточного компартмента к другому. В итоге ионы кальция служат внутриклеточным медиатором, воздействующим на разнообразные обменные процессы.

Переход от водной среды, богатой Са2+ к наземной, где этот элемент относительно дефицитен, был сопряжен с развитием сложного механизма гомеостаза кальция, обеспечивающего экстракцию Са2+ из источников питания и предотвращения резких изменений концентрации Са2+ во внеклеточную жидкость. В этот механизм включены три гормона- паратиреоидный (ПТГ), кальцитриол [l,25(OH)2-D3] и кальцитонин (КТ),— которые действуют на три органа: кости, почки и кишечник. При падении уровня ионизированного кальция в плазме крови ниже допустимой границы (< 1,1 ммоль/л) увеличивается секреция ПТГ паращитовидными железами. ПТГ стимулирует переход кальция и фосфата из костей в кровь, а также резорбцию кальция и экскрецию фосфата в почках.

Второй важный аспект действия ПТГ на почки — стимуляция образования 1,25(OH)2-D3. Это соединение, называемое теперь кальцитриолом,— активная форма того, что раньше называли витамином D. Кальцитриол влияет на кишечник, усиливая всасывание кальция, и, по-видимому, играет пермиссивную роль в эффекте ПТГ на кости и почки. Координированные действия этих агентов направлены на увеличение уровня Са2+ во внеклеточной жидкости при постоянстве или снижении уровня фосфата. Как только концентрация внеклеточного Са2+ возвращается к норме, секреция ПТГ по механизму обратной связи снижается. Увеличение концентрации Са2+ тормозит и образование кальцитриола (частично через снижение ПТГ), причем одновременно возрастает количество неактивных продуктов метаболизма этого соединения. Все это приводит к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и снижению влияния ПТГ на почки и скелет. У некоторых животных при возрастании внеклеточного уровня Са2+ усиливается секреция кальцитонина (КТ) К-клетками щитовидной железы или ультимобранхиальными тельцами. У человека роль КТ в гомеостазе кальция (в норме) остается неясной; по некоторым данным, полученным in vitro, КТ может тормозить резорбцию костей.

V. Гормоны, участвующие в гомеостазе кальция

1.Паратиреотропный  гормон

1.1 Структура 

ПТГ— одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (молекулярная масса 9500) и не содержащий углеводов или каких-либо иных ковалентно связанных компонентов. Вся биологическая активностьь принадлежит N-концевой трети молекулы: ПТГ1-34 полностью активен. Область 25-34 ответственна в первую очередь за связывание с рецептором.

ПТГ синтезируется в виде молекулы-предшественника, состоящего из 115 аминокислотных остатков. Непосредственный предшественник ПТГ — это проПТГ, отличающийся от активного гормона тем, что содержит на N-конце дополнительный гексапептид с выраженными основными свойствами и неясной функцией. Первичным генным продуктом и непосредственным предшественником проПТГ оказался препроПТГ; он отличается от проПТГ наличием дополнительной N-концевой последовательности из 25 аминокислотных остатков, обладающей (как и другие лидерные или сигнальные последовательности, характерные для секреторных белков) гидрофобными свойствами.

ПрепроПТГ оказался первым идентифицированным препрогормоном. По мере того как молекулы препроПТГ синтезируются,на рибосомах, происходит их перенос внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума. Во время переноса отщепляется препептид из 25 аминокислотных остатков (сигнальный или лидерный пептид) образуется проПТГ. Далее проПТГ транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит ферментативное отщепление пропептида и образование конечного продукта — ПТГ. Из аппарата Гольджи ПТГ поступает в секреторные пузырьки (везикулы) и далее этот гормон может 1) накапливаться, 2) распадаться, 3) немедленно секретироваться.

1.2 Участие ПТГ в минеральном гомеостазе

А. Кальциевый гомеостаз.

На центральную роль ПТГ в обмене кальция указывает следующее наблюдение: в процессе эволюции этот гормон впервые появляется у животных, пытающихся адаптироваться к наземному существованию. В основе физиологического механизма поддержания баланса кальция лежат долгосрочные эффекты ПТГ, который регулирует всасывание кальция в кишечнике путем стимуляции образования кальцитриола. В случаях хронической недостаточности Са2+ в пище его поступление путем всасывания в кишечнике оказывается неадекватным потребностям и тогда включается сложная регуляторная система, в которой тоже учавствует ПТГ. При этом ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на кости и почки и опосредованного (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника. ПТГ 1)повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов), что обеспечивает переход Са2+ во внеклеточную жидкость; 2) снижает почечный клиренс, т.е. экскрецию кальция, тем самым способствуя повышению концентрации этого катиона во внеклеточную жидкость; 3) посредством стимуляции образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания Са2+ в кишечнике. Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но самый большой эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостаточности кальция в пище, но этот эффект осуществляется за счет вещества кости.

Б. Гомеостаз фосфата.

Парным кальцию ионом обычно является фосфат; кристаллы гидроксиапатита в костях состоят из фосфата кальция. Когда ПТГ стимулирует растворение минерального матрикса кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также почечный клиренс фосфата. В итоге суммарный эффект ПТГ на кости и почки сводится к увеличению концентрации кальция и снижению концентрации фосфата во внеклеточной жидкости. Очень важно, что тем самым предотвращается возможность перенасыщения плазмы крови кальцием и фосфатом.