Генетика человека

В большинстве  клинико-генеалогических исследований удается изучить 3 поколения семьи:

1. поколение больного, его братья и сестры (сибсы), двоюродные братья и сестры;
2. поколение родителей — мать, отец, дяди и тети;
3. деды и бабки по отцовской и материнской линии. Если больной-пробанд имеет детей, то исследуется и младшее поколение— сыновья, дочери, племянники и племянницы.

С лицами, которых невозможно исследовать  лично, рекомендуется установить письменную связь и провести анкетный опрос.

По полученным данным символами графически составляется родословная. Больной, от которого начинается исследование, именуется пробандом (П). Обозначают изучаемое заболевание, закрашивая символ или вписывая букву, соответствующую данному заболеванию.

Каждый  индивидуум в родословной имеет  свой шифр. Поколения в родословной  обозначаются римскими цифрами от более старшего к младшему, то есть сверху вниз. Всем индивидуумам в пределах каждого поколения дается свой порядковый номер, обозначенный арабскими цифрами. Соответственно шифру на отдельном листе пишется легенда, где дается краткая характеристика состояния здоровья каждого индивидуума, указывается его возраст. Например, III-2 — Петя М., 7 лет, сын пробанда, здоров; или II-4 — Мария М., 18 лет, тетя пробанда, страдает эпилепсией с 5-летнего возраста, и т. д.

С помощью  генеалогического метода удается установить тип наследования заболевания в соответствии с основными законами генетики, открытыми Г. Менделем. При доминантном типе наследования один из родителей пробанда также страдает данным заболеванием, это же заболевание было у его более отдаленных предков. Если один из родителей пробанда при доминантном типе наследования является гомозиготным по данному признаку, то все его дети будут больными; если он является гетерозиготным носи телем, то половина детей будет больна. На родословной при доминантном типе наследования можно наглядно видеть, как передается заболевание из поколения в поколение по вертикали.

При исследовании родственников больного признаки одного и того же заболевания у разных лиц могут иметь различную  степень выраженности (экспрессивность). Экспрессивность как мера силы действия гена определяется по степени развития признака. У отдельных лиц заболевание  можег вовсе не проявиться. Такие носители патологического гена остаются практически здоровыми, что связано с неполной пенетрантностью гена. Пенетрантность — это частота пли вероятность проявления гена. Может получиться так, что, несмотря на доминантный тип наследования, в связи с неполной пенетрантностыо гена у представителей какого-либо из поколений заболевание не проявилось. На родословной это будет выглядеть как «проскакивающее поколение». Допускается возможность «пропуска поколений» и при наследственных заболеваниях, которые проявляются в поздние сроки (например, хорея Гентингтона, дрожательный паралич и др.), если представители этих поколений умирают по другим причинам в более раннем возрасте. Экспрессивность и пенетрантность гена зависят от компенсирующего влияния других генов на развертывание информации патологического гена, так как у человека очень часто за один признак в той или иной мере отвечают многие гены (полигенное наследование).

Заболевания с аутосомно-рецессивным типом  наследования передаются потомству  от обоих родителей, которые, являясь  гетерозиготами, сами остаются практически здоровыми. Подобные заболевания могут не встретиться в родословной по вертикали, но 25% детей данной брачной пары будут больными (распространение по горизонтали). Аномалии, наследуемые по рецессивному типу, чаще встречаются при родственных браках.

Однако  не исключена возможность при  явно рецессивном заболевании у  ребенка наличия такой же болезни  у одного из родителей, который тоже является гомозиготным по данному признаку, другой же родитель, внешне (фенотипически) здоровый,— гетерозиготным. В этом браке половина детей будет больна наследственным рецессивным заболеванием, остальные — носителями патологического гена (гетерозиготами). Такой тип наследования рассматривается как псевдодоминантный. Подобные родословные встречаются, если рецессивное заболевание не приводит к тяжелой инвалидности и больные могут иметь потомство (врожденная глухонемота, альбинизм, микрофтальм и др.).

При исследовании некоторых родословных бросается  в глаза, что заболевание, которым  страдает пробанд-мужчина, обнаруживается и у других мужчин разных поколений, то есть налицо явная передача болезни  по наследству вместе с признаками, характеризующими пол. Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, характерно для гемофилии А и В, цветовой слепоты (дальтонизма), псевдо гипертрофической формы миопатии и др.

В настоящее  время известно более 100 наследственных заболеваний, связанных с Х-хромосомой. Пол определяется хромосомами; женский  — хромосомами XX, мужской — XY. Если патологический ген локализуется на Х-хромосоме, то другой ген, отвечающий за этот же признак, на гомологичной Х-хромосоме  у женщин компенсирует отсутствие или  низкую активность фермента при реализации информации с патологического гена. Поэтому у женщин заболевание  не проявляется, и они будут носителями („кондукторами") патологического  гена, который передадут половине дочерей и сыновей. У лиц мужского пола (XY), получивших от матери Х-хромосому  с патологическим геном, дефект не компенсируется, и у них развивается заболевание.

Биохимические методы исследования в диагностике  наследственных заболеваний обмена веществ имеют исключительно  важное значение. Изучение аминокислотного состава сыворотки крови и мочи с помощью хроматографии и других методов, исследование гормонов, ферментов, липидов, углеводов п минеральных веществ в различных секретах организма позволяют обнаружить соответствующие дефекты в обмене вещества, что помогает раскрытию патогенеза заболеваний и диагностике.

2.1 Близнецовый метод

Близнецовый метод был предложен  Ф. Гальтоном в 1865 году, но окончательная разработка его основ была проведена Г. Сименсом в 1924 году. Сименс разработал надежный способ диагностики зиготности (метод полисимптомного сравнения), базирующийся на оценке сходства и различия близнецов по целому ряду параметров. Каждый параметр в отдельности не позволяет вынести суждения о зиготности близнецов, но использование комплекса параметров позволяет проводить более надежную диагностику. Кроме этого он предложил использовать в качестве объекта исследований не только МЗ близнецов, но и ДЗ близнецов. Принципы, заложенные Г.Сименсом в основу близнецового метода не претерпели сколько-нибудь существенных изменений до настоящего времени.

Близнецовый метод в классическом варианте основывается на нескольких допущениях.

Во-первых, предполагается равенство  сред для партнеров как в парах  МЗ, так и парах ДЗ близнецов. В  этом случае если изменчивость признака полностью определяется средой, то и МЗ и ДЗ близнецы должны иметь  по этому признаку одинаково высокие  внутрипарные корреляции близкие к 1,0. Если же изменчивость признака целиком зависит от генотипа, то коэффициент корреляции в группе МЗ близнецов должен быть близок к 1,0, а в группе ДЗ близнецов приблизительно равен 0,5 (т.е. степени родства ДЗ близнецов, схожести их генотипа).

Во вторых, предполагается отсутствие систематических различий между  близнецами и одиночнорожденными. В обратном случае результаты близнецовых исследований нельзя переносить на популяцию в целом. Так же не должно быть систематических различий между самими типами близнецов.

Если положение о равенстве  средовых условий развития МЗ и ДЗ близнецов не соблюдается, то оценки компонент фенотипической дисперсии (наследуемость, дисперсии эффектов общей и различающейся среды) искажаются. Подобное искажение может  происходить в ряде случаев:

1) Средовые условия могут увеличивать  внутрипарное сходство МЗ близнецов. Подчеркивание сходства окружающими может привести к появлению дополнительного (негенетического) сходства между членами МЗ пары близнецов. Это противоречит принятому допущению о равенстве общих сред для МЗ и ДЗ пар, так как для ДЗ пар подобное подчеркивание сходства менее характерно. В случае изучения признака слабо зависящего от специфических особенностей среды (например – психофизиологических характеристик) погрешность будет невелика. Но если признак чувствителен к такого рода особенностям близнецовой среды, то близнецовый метод малопригоден для его изучения так как нарушается принцип равенства сред и общая среда будет вносить больший вклад в сходство МЗ близнецов, чем в сходство ДЗ близнецов.

2) Средовые условия могут уменьшать  внутрипарное сходство ДЗ близнецов. Так, в ряде исследований показано, что средовые условия развития имеют тенденцию увеличивать различия ДЗ близнецов: родители склонны акцентировать различия ДЗ близнецов (например, успехи в разных видах деятельности); сами близнецы стремятся подчеркнуть свою непохожесть. Это приводит к эффекту диссимиляции – постепенному различию ДЗ близнецов. Если изучаемая психологическая характеристика формируется при участии способствующих диссимиляции средовых факторов, то показатель наследуемости будет завышен как и в первом случае, поскольку общая среда будет вносить меньший вклад в сходство ДЗ близнецов, чем в сходство МЗ близнецов.

3) Условия развития могут равным  образом уменьшать сходство партнеров  как МЗ, так и ДЗ пар. Часть  их связана с периодом внутриутробного  развития и родов, часть приходится  на последующие этапы развития.

Во время внутриутробного развития близнецы часто оказываются в  неравных условиях. Так, все питательные  вещества и кислород поступают в  плод через плаценту. Все ДЗ близнецы и примерно одна треть МЗ близнецов  имеет раздельные хорионы и плаценты. Остальные две трети МЗ близнецов  имеют общие хорион и плаценту. В этом случае в плодных оболочках так называемых монохорионных близнецов образуются различные соединения (шунты) между сосудистыми системами близнецов. В случае формирования артерио-венозного шунта происходит соединение артерии одного близнеца с веной другого. При этом одному из близнецов может не доставать богатой кислородом и питательными веществами артериальной крови, возможный же избыток того и другого у второго близнеца также может не способствовать нормальному развитию. К счастью, обычно возникает несколько примерно равных по мощности шунтов компенсирующих друг друга. Если же компенсация недостаточна, то один из близнецов развивается в условиях дефицита кислорода и питательных веществ. В этом случае при рождении наблюдается значительная разница между близнецами, в первую очередь в весе. Подобная разница может наблюдаться и у ДЗ близнецов и дихорионных МЗ близнецов из-за неравномерного сдавливания плацент при многоплодной беременности.

Этап родов также может обусловить сильные средовые различия для близнецов. Близнец, рождающийся первым имеет больший шанс получить родовую травму. В то же время второй близнец чаще всего занимает в матке неправильное положение что приводит к необходимости искусственного родовспоможения. Кроме того второй близнец дольше находится в родах и соответственно дольше и острее испытывает кислородное голодание, что отрицательно сказывается на развитии нервной системы.

Средовые различия между близнецами возникают и на последующих этапах развития даже при воспитании в одной  семье. К этому чаще всего приводит предвзятое отношение родителей  к каждому из близнецов, при этом физические особенности, возникшие на этапе внутриутробного развития и родов усугубляются. Также часто происходит разделение обязанностей между близнецами (случай комплементарных отношений), разделение пар по принципу “лидер - ведомый”.

Таким образом, если средовые условия  оказывают различное влияние  на формирование изучаемой характеристики у МЗ и ДЗ близнецов, то показатель наследуемости этой характеристики может оказаться искаженным: заниженным, если общая среда вносит меньший  вклад в сходство МЗ близнецов, чем  в сходство ДЗ близнецов; завышенным – в противоположном случае.

Разновидности близнецового метода.

Классический близнецовый  метод.

В этом случае используется такая  схема эксперимента, при которой  выраженность исследуемого признака сопоставляется в парах МЗ и ДЗ близнецов и  оценивается уровень внутрипарного сходства партнеров.

Метод контрольного близнеца.

Этот метод используется на выборках МЗ близнецов. Так как МЗ близнецы весьма сходны по многим признакам, то из партнеров МЗ пар можно составить  две выборки, уравненные по большому числу параметров. Такие выборки  используют для исследования влияния  конкретных средовых воздействий на изменчивость признака. При этом отобранная часть близнецов (по одному из каждой пары) подвергается специфическому воздействию, другая же часть является контрольной  группой. Поскольку в эксперименте участвуют генетически идентичные люди, то этот способ можно считать  моделью для изучения воздействия  различных средовых факторов на одного и того же человека.

Лонгитюдное близнецовое исследование.

В этом случае проводится длительное наблюдение одних и тех же близнецовых  пар. Фактически это сочетание классического  близнецового метода с лонгитюдным. Широко используется для изучения влияния средовых и генетических факторов в развитии.

Метод близнецовых семей.

Является сочетанием семейного  и близнецового метода. При этом исследуются члены семей взрослых близнецовых пар. Дети МЗ близнецов  по генетической конституции являются как бы детьми одного человека. Метод  широко используется при изучении наследственных причин ряда заболеваний.

Исследование близнецов  как пары.

Предполагает исследование специфических  близнецовых эффектов и особенностей внутрипарных отношений. Используется как вспомогательный метод для проверки справедливости гипотезы о равенстве средовых условий для партнеров МЗ и ДЗ пар.