Автор работы: Пользователь скрыл имя, 26 Мая 2013 в 22:48, курсовая работа
Цель работы – изучить и проанализировать теоретические данные о влиянии различных генов на развитие инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
Задачи:
1.Изучить литературные данные по проблеме метаболического синдрома.
2. Проследить роль генетических факторов в формировании метаболического синдрома
3.Выявить основные гены-кандидаты в развитии метаболического синдрома.
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….7-8
Глава 1. Метаболический синдром - эпидемия 21-го века…………...9-13
1.1 История метаболического синдрома…………………………………...9-10
1.2 Эпидемиология метаболического синдрома…………………………..10-11
1.3 Причины метаболического синдрома………………………………….11-12
1.4Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома……………………………………………………………………12-13
Глава 2. Роль генетических факторов в развитии инсулинорезистентности…………………………………………………14-19
2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность……………………....14
2.2 Ген инсулинового рецептора……………………………………………...14
2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2……………………………………………………….14
2.4 Гены PI-3-киназы…………………………………………………………..14
2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)…………………………………15
2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y
(PPAR-y)……………………………………………………………………15-19 2.7 Ген ангиотензинпревращающего фермента………………………….19 Глава 3. Гены-кандидаты предрасположенности к метаболическому синдрому…………………………………………………………………….20-21
Гены, вовлеченные в секрецию инсулина……………………… …………20
3.2Гены, участвующие в регуляции синтеза инсулина……………………….20
3.3 Гены, участвующие в механизмах биологического действия инсулина………………………………………………………………….……..20
3.4 Гены, участвующие в нескольких механизмах предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа………………………………………………20-21
Заключение…………………………………………………………………….22
Список используемой литературы……………………………………….23-24
В согласованном международном документе 2009 г. подчеркивается, что МС является распространенным и частота его увеличивается во всем мире.
МС является актуальной проблемой как здравоохранения вообще, так и клинической медицины в частности.
1.2 Эпидемиология метаболического синдрома
Метаболический сидром является типичным представителем «болезней цивилизации», а потому наиболее распространён в экономически развитых странах. В редких случаях признаки метаболического синдрома могут проявиться даже у детей и подростков. Распространённость метаболического синдрома с возрастом увеличивается, особенно в средней возрастной группе и достигает максимума у пожилых. Кроме этого, частота выявления метаболического синдрома с некоторым отставанием параллельна распространённости ожирения в популяции. В США метаболический синдром наблюдается у 24% населения. По данным NHANES lll он отмечается у 44% лиц старше 50 лет, у 10% женщин и 15% мужчин с нормальной толерантностью к глюкозе. Если у людей с нормальным весом метаболического синдрома выявлен у 4,6%, то у лиц с избыточным весом этот показатель возрастает до 22,4%, а людей с ожирением – до 60%.
В VII отчёте Национального комитета США по АГ (2003) указывается, что при метаболическом синдроме у мужчин возрастает риск ИБС, в 4 раза, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа – в 5-9 раз, инсульта в 3-3,5 раза.
Согласно
результатам скандинавского
В Китае,
где традиционно ожирение
В европейских
странах среди взрослого
1.3 Причины метаболического синдрома
До настоящего времени нет единого мнения о первопричине в патогенезе МС. Возможно, первичны ИР и ГИ, которая запускает сложную цепь метаболических нарушений.
Абдоминальное
ожирение как самостоятельное
заболевание обмена веществ
Существует мнение о запускающей роли АГ в патогенезе МС [9]. АГ приводит к хроническому снижению периферического кровотока, что, вероятно, может вызвать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.
Не
вызывает сомнений, что формирование
МС генетически
Известен ген к инсулиновым рецепторам, который локализуется на 19-й хромосоме [8]. Описано более 50 мутаций этого гена. Известны и описаны редкие моногенные синдромы, сопровождающиеся ИР, которые ассоциируются с мутациями гена рецепторов к инсулину. Известно также, что многие мутации гена инсулиновых рецепторов бессимптомны.
Описано
много исследований семей,
Прямое
определение ИР методом
Кроме генов инсулиновых рецепторов, выявлены и другие гены, ассоциирующиеся с ИР [23].
1.4 Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома
Разнообразие подходов к
Инсулинорезистентность играет
ключевую роль в развитии
Наиболее ярким клиническим
факт подчеркивает наличие прямой корреляции между величиной секреции инсулина и уровнем артериального давления [17]. Однако, до настоящего времени остается не вполне ясным, посредством каких механизмов инсулинорезистентность вызывает развитие АГ [6]. Вместе с этим, установлены собственно эффекты инсулина в отношении гладкомышечных клеток сосудов, доказано наличие вазодилатирующих свойств этого гормона
в отношении артерий и вен [2, 12]. Предполагается, что инсулинорезистентность сопряжена с ослаблением вазодилатирующих свойств инсулина [21]. В экспериментальных условиях было также обнаружено, что выраженная дислипидемия может способствовать хроническому повышению сосудистого тонуса и, следовательно, развитию АГ [1].
Выявлен вазоконстрикторный эффект у жирных кислот [18]. Таким образом, инсулинорезистентность, дислипидемия и Аг тесно взаимосвязаны. лечение одной из этих составляющих приводит к улучшению течения другой.
накапливаются данные о том, что система эндотелина вовлечена в развитие Аг, индуцированной гиперинсулинемией [14]. Имеются указания на то, что
эндотелин-1 является одним из наиболее мощных природных вазоконстрикторов, опосредуя свои эффекты через ет-А и ет-В рецепторы сосудистой сети. Хотя вазоконстрикция — это наиболее важное свойство эн-
дотелина, реализуемое через рецепторы ет-А, следует, однако, заметить, что его способность воздействовать на ет-В рецепторы в эндотелиоцитах и аутокринным путем стимулировать продукцию оксида азота и простагландинов с вазодилататорными свойствами позволяет рассматривать эндотелин-1 как гормон со сложным комплексным механизмом действия в отношении тонуса сосудов [10]. Не вызывает сомнений весомый вклад эндотелина-1 в развитие системной гипертензии, однако пока нет убедительных данных (in vitro & in vivo) о том, что инсулин стимулирует продукцию эндотелина-1 эндотелиоцитами и опосредует его констрикторные эффекты на гладкомышечную мускулатуру сосудов. Следует предположить, что увеличение продукции эндотелина-1 может играть важную роль в повышении АД, особенно в условиях инсулинорезистентности.[16]
2.Роль генетических
факторов в развитии
2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность
Формирование
метаболического синдрома и
Генетические
аспекты метаболического
2.2 Ген инсулинового рецептора
Локализован на хромосоме 19 q13.3, возможны его мутации, приводящие к нарушению синтеза рецептора или связывания его с инсулином и нарушению передачи инсулинового сигнала;
2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2.
Белки семейства ИРС играют ключевую роль в передаче инсулинового сигнала на рецепторы. Предполагается, что мутация генов, контролирующих синтез этих белков, может играть роль в развитии инсулинорезистентности, ухудшая процесс передачи сигнала инсулина на соответствующие рецепторы. Friedman J.E., Ishizuka T. показали, что снижение активности белка субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1 Insulin Receptor Substrate-1) отвечает за предрасположенность к инсулинорезистентности и развитие СД 2-го типа. Экспериментальное «выключение» белка IRS-1 проводило к развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Низкая активность IRS-1 блокирует пострецепторную передачу инсулина на уровне клеток;
2.4 Гены PI-3-киназы.
Этот фермент
играет важную роль в
2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)
Ройтеберг Ф.Е. и Кондратова Н.В.(2004) рассматривают носительство А-аллеля гена ФНО-α как генетический фактор риска развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
Фактор
некроза опухоли альфа
Известно, что ФНО-α может потенцировать инсулинорезистентность и секрецию лептина путём воздействия на инсулиновый рецептор и транспортёры глюкозы. В свою очередь лептин регулирует пищевое поведение путём воздействия на гипоталамический центр насыщения, повышения тонуса симпатической нервной системы; подавляет термогенез в адипоцитах и синтез инсулина, воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспортирование глюкозы. При ожирении наблюдается лептинрезистентность. Предположительно, гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические релизинг-факторы, в частности на АКТГ – релизинг фактор. Так, при метаболическом синдроме часто отмечается незначительно выраженный гиперкортицизм, который играет определённую роль в патогенезе метаболического синдрома[13].
2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y (PPAR-y).
В последнее время большое значение придается рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR). Пролифераторы пероксисом представляют собой группу веществ, увеличивающих число и размер пероксисом (клеточных органелл). Они влияют на экспрессию большого числа пероксисомных, микросомальных, цитолитических и митохондриальных белков как in vivo, так и in vitro [10]. Пролифератор пероксисом регулирует транскрипцию генов, кодирующих синтез ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором.
PPAR-рецепторы — это компактные белковые молекулы, имеющие в своем составе около 500 аминокислотных остатков. Они расположены вблизи ДНК внутри ядер клеток. PPAR-рецепторы рассматриваются в качестве центральных регуляторов энергетического гомеостаза организма животных и человека [7]. PPAR-рецепторы активируются, связываясь с соответствующими активаторами — “лигандами” и, соединившись с другим внутриядерным белком — ретиноид-Х-рецептором (RХR), присоединяются к специфическим участкам ДнК — пероксисом пролифератор-Page 4 реагирующим элементам. Последние непосредственно связаны с промоторами генов, транскрипцией которых они управляют.
В настоящее время известны три формы
пероксисом-пролифератор-
Информация о работе Генетические особенности метаболического синдрома