Генетические особенности метаболического синдрома

Автор работы: Пользователь скрыл имя, 26 Мая 2013 в 22:48, курсовая работа

Краткое описание

Цель работы – изучить и проанализировать теоретические данные о влиянии различных генов на развитие инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
Задачи:
1.Изучить литературные данные по проблеме метаболического синдрома.
2. Проследить роль генетических факторов в формировании метаболического синдрома
3.Выявить основные гены-кандидаты в развитии метаболического синдрома.

Содержание

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….7-8

Глава 1. Метаболический синдром - эпидемия 21-го века…………...9-13
1.1 История метаболического синдрома…………………………………...9-10
1.2 Эпидемиология метаболического синдрома…………………………..10-11
1.3 Причины метаболического синдрома………………………………….11-12
1.4Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома……………………………………………………………………12-13
Глава 2. Роль генетических факторов в развитии инсулинорезистентности…………………………………………………14-19
2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность……………………....14
2.2 Ген инсулинового рецептора……………………………………………...14
2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2……………………………………………………….14
2.4 Гены PI-3-киназы…………………………………………………………..14
2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)…………………………………15
2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y
(PPAR-y)……………………………………………………………………15-19 2.7 Ген ангиотензинпревращающего фермента………………………….19 Глава 3. Гены-кандидаты предрасположенности к метаболическому синдрому…………………………………………………………………….20-21
Гены, вовлеченные в секрецию инсулина……………………… …………20
3.2Гены, участвующие в регуляции синтеза инсулина……………………….20
3.3 Гены, участвующие в механизмах биологического действия инсулина………………………………………………………………….……..20
3.4 Гены, участвующие в нескольких механизмах предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа………………………………………………20-21
Заключение…………………………………………………………………….22
Список используемой литературы……………………………………….23-24

Прикрепленные файлы: 1 файл

курсовая.docx

— 62.67 Кб (Скачать документ)

      В согласованном международном документе 2009 г. подчеркивается, что МС является распространенным и частота его увеличивается во всем мире.

        МС является актуальной проблемой как здравоохранения вообще, так и клинической медицины в частности.

 

1.2 Эпидемиология метаболического синдрома

 

       Метаболический сидром является типичным представителем «болезней цивилизации», а потому наиболее распространён в экономически развитых странах. В редких случаях признаки метаболического синдрома могут проявиться даже у детей и подростков. Распространённость метаболического синдрома с возрастом увеличивается, особенно в средней возрастной группе и достигает максимума у пожилых. Кроме этого, частота выявления метаболического синдрома с некоторым отставанием параллельна распространённости ожирения в популяции. В США метаболический синдром наблюдается у 24% населения. По данным NHANES lll он отмечается у 44% лиц старше 50 лет, у 10% женщин и 15% мужчин с нормальной толерантностью к глюкозе. Если у людей с нормальным весом метаболического синдрома выявлен у 4,6%, то у лиц с избыточным весом этот показатель возрастает до 22,4%, а людей с ожирением – до 60%.

       В VII отчёте Национального комитета США по АГ (2003) указывается, что при метаболическом синдроме у мужчин возрастает риск ИБС, в 4 раза, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа – в 5-9 раз, инсульта в 3-3,5 раза.

       Согласно  результатам скандинавского исследования  Kuopio Ischaemic Heart Diseace Risk Factors Study (длительность 11 лет) у пациентов с метаболическим синдромом риск развития ИБС в 3-4 раза выше, смертность в ИБС в 3 раза и все причины смерти в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболического синдрома.

       В Китае,  где традиционно ожирение встречается  редко, метаболический синдром  выявлен у 10% населения.

       В европейских  странах среди взрослого населения  в возрасте 40-60 лет метаболический  синдром обнаружен в 14-15% случаях  и имеет достоверную связь  с возрастом и абдоминальным  типом ожирения.

 

1.3 Причины метаболического синдрома

 

     До настоящего времени нет единого мнения о первопричине в патогенезе МС. Возможно, первичны ИР и ГИ, которая запускает сложную цепь метаболических нарушений.

      Абдоминальное  ожирение как самостоятельное  заболевание обмена веществ также  ассоциируется с ГИ и ИР  и рассматривается некоторыми  авторами как основное звено  в патогенезе МС [3].

       Существует  мнение о запускающей роли  АГ в патогенезе МС [9]. АГ приводит к хроническому снижению периферического кровотока, что, вероятно, может вызвать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

        Не  вызывает сомнений, что формирование  МС генетически детерминировано.  Возможно, каждая из предполагаемых  причин может быть первичной  в патогенезе МС в зависимости  от генетической предрасположенности  к тому или иному виду обмена.

       Известен  ген к инсулиновым рецепторам, который локализуется на 19-й хромосоме [8]. Описано более 50 мутаций этого гена. Известны и описаны редкие моногенные синдромы, сопровождающиеся ИР, которые ассоциируются с мутациями гена рецепторов к инсулину. Известно также, что многие мутации гена инсулиновых рецепторов бессимптомны.

       Описано  много исследований семей, обширных  родословных и близнецов, родственники которых страдали  диабетом типа 2 (Д 2). Результаты этих исследований позволили прийти к твердому убеждению, что ИР подчинена генетическому контролю. ГИ и ИР выявлялись у потомков родственников имевших в анамнезе Д 2. Обследование американцев мексиканского происхождения выявило, что уровень инсулина натощак у здоровых лиц ступенчато возрастал в зависимости от наличия и количества родственников, страдавших Д 2.

       Прямое  определение ИР методом эугликемического инсулинового клэмп-теста выявило ту или иную степень выраженности ИР у родственников субъектов с Д 2. Исследование ИР с использованием внутривенного глюкозо-толерантного теста по методу Бергмана показало, что чувствительность к инсулину на 45% ниже у субъектов, родители которых страдали  Д 2, чем в контрольной группе, без семейной истории Д 2. При обследовании близнецов и больших родословных установлено, что в 66% случаев наследовалась ИР и в 35–54% – ГИ.

     Кроме генов  инсулиновых рецепторов, выявлены  и другие гены, ассоциирующиеся  с ИР [23].

 

1.4 Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома

 

         Разнообразие подходов к определению  метаболического синдрома фактически  отражает однозначность представлений  о его патогенезе. Существующая  на сегодняшний день концепция  патогенеза предполагает наличие  множества факторов, предрасполагающих  к т.н. метаболической восприимчивости (уязвимости). Речь идет, например, о генетических дефектах инсулярных сигнальных путей, регулирующих транспорт глюкозы в клетку, различных нарушениях функционального состояния жировой ткани, малоподвижном образе жизни, митохондриальной дисфункции, пожилом возрасте, влиянии различных лекарственных препаратов [16].

         Инсулинорезистентность играет  ключевую роль в развитии метаболического  синдрома. Доказано, что как инсулинорезистентность, так и гиперинсулинемия, наблюдаемые при ожирении, дислипидемии, АГ, сахарном диабете 2-го типа, могут выступать в качестве фактора патогенеза указанных заболеваний [18, 19]. Инсулинорезистентность сопровождается изменением биологического ответа органов-мишеней на инсулин.

           Наиболее ярким клиническим признаком  метаболического синдрома является  артериальная гипертензия, взаимосвязь  которой с инсулинорезистентностью  считается твердо установленной [5]. Отмечено, что лица с АГ по сравнению с нормотензивными субъектами имеют более высокие тощаковые и постпрандиальные уровни инсулинемии независимо от индекса массы тела или характера распределения жира в организме. Этот

факт подчеркивает наличие  прямой корреляции между величиной  секреции инсулина и уровнем артериального  давления [17]. Однако, до настоящего времени остается не вполне ясным, посредством каких механизмов инсулинорезистентность вызывает развитие АГ [6]. Вместе с этим, установлены собственно эффекты инсулина в отношении гладкомышечных клеток сосудов, доказано наличие вазодилатирующих свойств этого гормона

в отношении артерий и  вен [2, 12]. Предполагается, что инсулинорезистентность сопряжена с ослаблением вазодилатирующих свойств инсулина [21]. В экспериментальных условиях было также обнаружено, что выраженная дислипидемия может способствовать хроническому повышению сосудистого тонуса и, следовательно, развитию  АГ [1].

         Выявлен вазоконстрикторный эффект у жирных кислот [18]. Таким образом, инсулинорезистентность, дислипидемия и Аг тесно взаимосвязаны. лечение одной из этих составляющих приводит к улучшению течения другой.

накапливаются данные о том, что система эндотелина вовлечена  в развитие Аг, индуцированной гиперинсулинемией [14]. Имеются указания на то, что

эндотелин-1 является одним  из наиболее мощных природных вазоконстрикторов, опосредуя свои эффекты через  ет-А и ет-В рецепторы сосудистой сети. Хотя вазоконстрикция — это наиболее важное свойство эн-

дотелина, реализуемое через рецепторы ет-А, следует, однако, заметить, что его способность воздействовать на ет-В рецепторы в эндотелиоцитах и аутокринным путем стимулировать продукцию оксида азота и простагландинов с вазодилататорными свойствами позволяет рассматривать эндотелин-1 как гормон со сложным комплексным механизмом действия в отношении тонуса сосудов [10]. Не вызывает сомнений весомый вклад эндотелина-1 в развитие системной гипертензии, однако пока нет убедительных данных (in vitro & in vivo) о том, что инсулин стимулирует продукцию эндотелина-1 эндотелиоцитами и опосредует его констрикторные  эффекты на гладкомышечную мускулатуру сосудов. Следует предположить, что увеличение продукции эндотелина-1 может играть важную роль в повышении АД, особенно в условиях инсулинорезистентности.[16]

         

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.Роль генетических  факторов в развитии инсулинорезистентности

 

2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность

 

      Формирование  метаболического синдрома и инсулинорезистентности  в определенной мере генетически  обусловлено, вместе с тем следует  отметить, что реализация генетической  предрасположенности обычно происходит  на фоне действия факторов  внешней среды (избыточного калорийного  питания и гиподинамии).

       Генетические  аспекты метаболического синдрома  широко обсуждаются, признаются, но не являются изученными. Поиск  генов-кандидатов инсулинорезистентности  продолжается.  Генами-кандидатами  называются гены, которые соответственно  своей биологической активной  активности могут оказывать заметное  влияние на ведущие патогенетические  механизмы патологического процесса.

2.2 Ген инсулинового рецептора

       Локализован на хромосоме 19 q13.3, возможны его мутации, приводящие к нарушению синтеза рецептора или связывания его с инсулином и нарушению передачи инсулинового сигнала;

2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2.

        Белки семейства ИРС играют ключевую роль в передаче инсулинового сигнала на рецепторы. Предполагается, что мутация генов, контролирующих  синтез этих белков, может играть роль в развитии              инсулинорезистентности, ухудшая процесс передачи сигнала                 инсулина на соответствующие рецепторы. Friedman J.E., Ishizuka T. показали, что снижение  активности белка субстрата инсулинового рецептора-1         (IRS-1 Insulin Receptor Substrate-1) отвечает за предрасположенность к инсулинорезистентности  и развитие СД 2-го типа.    Экспериментальное «выключение» белка IRS-1 проводило к развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Низкая активность IRS-1 блокирует пострецепторную передачу инсулина на уровне клеток;  

2.4 Гены PI-3-киназы.

     Этот фермент  играет важную роль в осуществлении  передачи сигнала  инсулина  к белкам, транспортирующим глюкозу  в клетки. Мутации генов     PI-3-киназы могут способствовать развитию инсулинорезистентности.

 

 

2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)

      Ройтеберг Ф.Е. и Кондратова Н.В.(2004) рассматривают носительство        А-аллеля гена ФНО-α как генетический фактор риска развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

      Фактор  некроза опухоли альфа продуцируется  клетками жировой ткани, скелетных  мышц и макрофагами. Установлено,  что в адипоцитах TNF- α нарушает пострецепторные механизмы инсулинового ответа, подавляет экспрессию гена транспортера глюкозы (GLUT-4), оказывает отрицательное регулирующее влияние на семейство инсулинчувствительных ядерных рецепторов (PPAR), способствует повышению концентрации СЖК путем стимуляции липолиза.

      Известно, что ФНО-α может потенцировать инсулинорезистентность и секрецию лептина путём воздействия на инсулиновый рецептор и транспортёры глюкозы. В свою очередь лептин регулирует пищевое поведение путём воздействия на гипоталамический центр насыщения, повышения тонуса симпатической нервной системы; подавляет термогенез в адипоцитах и синтез инсулина, воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспортирование глюкозы. При ожирении наблюдается лептинрезистентность. Предположительно, гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические релизинг-факторы, в частности на АКТГ – релизинг фактор. Так, при метаболическом синдроме часто отмечается незначительно выраженный гиперкортицизм, который играет определённую роль в патогенезе метаболического синдрома[13].

2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y (PPAR-y).

        В последнее время большое значение придается рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR). Пролифераторы пероксисом представляют собой группу веществ, увеличивающих число и размер пероксисом (клеточных органелл). Они влияют на экспрессию большого числа пероксисомных, микросомальных, цитолитических и митохондриальных белков как in vivo, так и in vitro [10]. Пролифератор пероксисом регулирует транскрипцию генов, кодирующих синтез ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором.

        PPAR-рецепторы — это компактные белковые молекулы, имеющие в своем составе около 500 аминокислотных остатков. Они расположены вблизи ДНК внутри ядер клеток. PPAR-рецепторы рассматриваются в качестве центральных регуляторов энергетического гомеостаза организма животных и человека [7]. PPAR-рецепторы активируются, связываясь с соответствующими активаторами — “лигандами” и, соединившись с другим внутриядерным белком — ретиноид-Х-рецептором (RХR), присоединяются к специфическим участкам ДнК — пероксисом пролифератор-Page 4 реагирующим элементам. Последние непосредственно связаны с промоторами генов, транскрипцией которых они управляют.

         В настоящее время известны три формы пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов (PPAR):PPAR-α, PPAR-β, PPAR-γ. Все PPAR-рецепторы активируются свободными жирными кислотами.

Информация о работе Генетические особенности метаболического синдрома