Из истории открытия и изучения мелатонина

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МЕЛАТОНИНА

Нарушение ритма и количественной продукции мелатонина является пусковым моментом, приводящим на начальных  этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует органическая патология. Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, ведут к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз) [57]. С биоритмологических позиций сезонные обострения хронических болезней внутренних органов представляют собой клиническую реализацию дезадаптации организма в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма при изменении условий окружающей среды [15]. Следовательно, даже сам факт нарушения ритма продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний.

Показана роль эпифиза в развитии депрессии [60]. Выявлены нарушение циркадианных ритмов мелатонина при нарушениях сна, снижение содержания мелатонина в крови  и отсутствие суточного ритма  его секреции при псориазе, при  гипертонической болезни [21]. Отмечена патогенетическая роль мелатонина при  рассеянном склерозе (РС). Первые проявления заболевания часто приходятся на период окончания полового созревания, сопровождающийся критическим снижением  секреции мелатонина, нарушением его  нейроиммуномодулирующего действия. «Мелатониновая» гипотеза может объяснять эпидемиологический феномен РС: низкую его частоту в «черных» африканской и американской популяциях [58].

Установлено, что раннее половое  созревание или его задержка могут  быть ассоциированы с измененным плазменным уровнем мелатонина. В большинстве случаев функциональная гипоталамическая аменорея связана с гиперпродукцией мелатонина, поэтому в лечении данной патологии эффективно назначение антагониста мелатонина — налтрексона. Установлено повышение продукции мелатонина на ранних стадиях колоректального рака [11].

Отдельными авторами установлено, что нарушения синтеза мелатонина или обратного захвата серотонина могут быть ответственными за возникновение ведущих клинических и внеорганных проявлений функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) [1, 12, 25].

Более того, в ряде исследований показано, что лечение препаратами мелатонина уменьшает выраженность абдоминальной  боли функционального генеза и способствует купированию симптомов ФЗ ЖКТ [14, 18]. Внимание ученых привлекли возможные  цитокинопосредованные механизмы развития синдрома раздраженного кишечника (СРК), так как именно медиаторы межклеточного взаимодействия осуществляют связь между иммунной и серотонин-мелатониновой системами [10]. В исследованиях отдельных авторов у больных СРК, преимущественно с постинфекционной формой заболевания, выявлена увеличенная продукция провоспалительных цитокинов (ФНО- a , ИЛ-1, ИЛ-6), а при исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки у таких пациентов обнаружена их повышенная продукция. Установлено снижение секреции отдельных антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-12) у больных СРК по сравнению со здоровыми лицами [47].

В исследовании С.В. Коляденко, М.А. Станиславчук установлено, что у больных с фибромиалгией в плазме крови уровень мелатонина значительно снижается в 4.00, тогда как в 8.00 отмечали только тенденцию к снижению мелатонина. У больных с фибромиалгией зарегистрировано повышение на 10 % содержания в крови провоспалительного цитокина ИЛ-8 и снижение на 8 % противовоспалительного цитокина ИЛ-10, при этом коэффициент ИЛ-8/ИЛ-10 повышается на 21 %. Установлено, что низкий уровень мелатонина в ночное время ассоциируется с такими клиническими проявлениями фибромиалгии, как нарушения сна, а уровень ИЛ-8 имеет значительную положительную корреляционную связь с выраженностью болевого синдрома.

Широкий спектр биологической активности мелатонина не ограничивается изолированным  влиянием на нервную и эндокринную  системы, воздействие его носит  интегративный и иммуномодулирующий характер.

С точки зрения хронобиологии бронхиальная астма (БА) — это синдром обратимой  бронхиальной обструкции, возникающей  у большинства больных в ночные и утренние часы, что является отражением суточных ритмов с ночным максимумом (концентрация мелатонина и гистамина  в сыворотке, чувствительность бронхов  к гистамину и ацетилхолину, повышение  тонуса парасимпатической нервной  системы) или минимумом (концентрация кортизола и катехоламинов в  сыворотке крови, температура тела, показатели вентиляции легких). При астме, обструктивных процессах в легких отмечаются значительные смещения ритмов изменения легочных показателей, что может быть связано с нарушением обмена мелатонина. Е.В. Евсюковой, изучавшей у 17 взрослых пациентов с БА и у 6 здоровых людей влияние мелатонина на функции тромбоцитов, было обнаружено, что мелатонин непосредственно воздействует на функциональную активность тромбоцитов как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой, включая реакции агрегации, синтез метаболитов арахидоновой кислоты и транспорт серотонина. Тромбоциты играют существенную роль в патогенезе аллергических реакций и заболеваний, в частности БА. Наряду с тучными клетками, базофилами и эозинофилами они входят в систему «быстрого реагирования», осуществляющую местную регуляцию проходимости бронхов и гемодинамики легких. В эксперименте показано, что мелатонин вызывает бронхоконстрикторный эффект, а также вазодилатацию легочных артерий и вен. Возможно, подобная ситуация имеет место у больных БА в связи с высоким содержанием мелатонина не только ночью, но и днем [6].

В нашем исследовании, включавшем 119 детей, страдающих БА (различной степени  тяжести, как в периоде обострения, так и ремиссии), были получены результаты, свидетельствующие о нарушении  количественной продукции и циркадианного  ритма секреции мелатонина. У данной категории пациентов была обнаружена инверсия суточного ритма мелатонина (с высокими дневными и низкими  ночными значениями уровня данного  гормона). Выявлена обратная зависимость  между дневным уровнем мелатонина и степенью тяжести заболевания (от дневной (r = –0,547, р < 0,05) и ночной концентрации мелатонина (r = –0,705, р < 0,001)). Показано антистрессорное модулирующее действие мелатонина, направленное на ограничение активности гипофизарно-надпочечниковой оси (за счет изменения дневного содержания данного гормона) и активности симпатического отдела ВНС, а также возможность его участия в иммунорегуляции.

При обострении БА изменения гормонального  статуса (повышение содержания АКТГ и дневного уровня мелатонина) отражались на состоянии гуморального звена  иммунитета (увеличение IgЕ и снижение IgА), а в фазе ремиссии снижение активности парасимпатического отдела ВНС и низкий дневной уровень мелатонина были сопряжены с уменьшением относительного количества СД8, ИРИ и уровня IgЕ (что подтверждает участие эпифиза, ЦНС, ВНС и гормонального статуса в формировании иммунных нарушений при БА) [8, 9, 23].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕЛАТОНИНА

Наиболее изучен снотворный эффект мелатонина, который принципиально  отличается от механизма действия традиционных снотворных препаратов. Он вызывает сон, воздействуя на терморегуляторные  процессы [30]. Уменьшая температуру  тела, он увеличивает потребность  в сне и снижает мотивацию к бодрствованию. Наиболее выраженный снотворный эффект отмечается у тех больных, у которых бессонница обусловлена недостаточным снижением температуры тела вследствие пониженного уровня мелатонина в плазме [63]. Его преимуществом является то, что он восстанавливает и сохраняет естественную структуру сна.

Мелатонин может использоваться для  коррекции биологических ритмов, когда циклическая смена света  и темноты ускоряется или замедляется  и циркадианная система организма  медленно адаптируется к новому положению  фаз. В процессе адаптации эндогенные ритмы не совпадают по фазе с внешней  средой и друг с другом. Возникающий десинхроноз нарушает функциональное состояние организма и может способствовать формированию патологических состояний и заболеваний. Мелатонин способствует перестройке биологических ритмов организма в соответствии с новым режимом дня [40].

Хотя влияние мелатонина на иммунную систему еще до конца не изучено, однако уже сегодня иммунологи предполагают, что его можно использовать для  ускорения заживления ран, для поддержания  сопротивляемости организма простудным и инфекционным заболеваниям. Возможно, в недалеком будущем страдающие онкологическими заболеваниями  получат надежду облегчить свое состояние и смягчить негативные последствия курса химиотерапии и облучения, поддержать свой иммунный статус.

Предпосылками использования мелатонина в онкологии явились экспериментальные  исследования, которые продемонстрировали способность этого гормона в  физиологических дозах тормозить  рост некоторых линий опухолевых клеток [28]. Данный эффект обусловлен онкостатическим и иммуномодулирующим действием. Установлено, что введение низкой дозы ИЛ-2 и мелатонина [26], потенцирующего положительный эффект и нейтрализующего негативное влияние ИЛ-2, является второй линией лечения метастатических колоректальных карцином. Показана эффективность нейроиммунотерапии в виде 2 циклов мелатонина и ИЛ-2 в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим раком легкого [47]. Мелатонин оказывает влияние на количество и активность рецепторов к эстрогенам и таким образом может останавливать рост клеток рака молочной железы [28].

Помимо онкологических заболеваний  еще одним из перспективных внедрений  мелатонина в практику являются заболевания  сердечно-сосудистой системы. В последние  годы эти болезни значительно  «помолодели». Какова бы ни была причина  их развития (неправильное питание, образ  жизни и т.д.), мелатонин можно  использовать для предупреждения заболеваний  сердечно-сосудистой системы, а может  быть, и при их лечении. В эксперименте мелатонин препятствовал повышению  уровня холестерина и образованию  атеросклеротических бляшек на внутренней стенке артерий. Мелатонин уменьшал уровень общего холестерина и концентрацию в крови атерогенных липопротеинов низкой плотности [56]. Регулярный прием мелатонина способствует снижению артериального давления у больных артериальной гипертензией [7].

В Институте ревматологии РАМН (г. Москва) проведено 3-недельное рандомизированное исследование влияния мелатонина в дозе 3 мг/сут (на ночь) у больных ревматоидным артритом (РА), имевших нарушения сна. Было выявлено достоверное снижение частоты таких симптомов инсомии, как чувство неудовлетворенности ночным сном, сохранение усталости после сна и неприятных ощущений во время сна. Общий результат лечения мелатонином оценен пациентом и врачом как улучшение или значительное улучшение в 47,4–63, 2 % случаев. На фоне лечения мелатонином отмечено также достоверное снижение длительности утренней скованности, числа припухших и болезненных суставов, интенсивности боли. Показано влияние мелатонина на эндокринный статус больных РА: снижение уровня кортизола в сыворотке крови и достоверное повышение уровня 6-СОМТ в моче [20].

В нашем исследовании у детей, страдающих бронхиальной астмой, было показано положительное  влияние метода биорезонансной вибростимуляции на нормализацию циркадианного ритма секреции и суточную продукцию мелатонина [23].

Таким образом, результаты экспериментальных  и клинических исследований свидетельствуют  о том, что мелатонин является адаптационным гормоном, который  участвует в координации и  синхронизации нейроиммунофизиологических процессов. Действие мелатонина проявляется в обеспечении нормальной биоэлектрической активности мозга, циркадианных ритмов, в регуляции активности гипоталамо-гипофизарной области и иммунной системы и антистрессорной защите организма. Нарушение продукции и рецепции мелатонина может быть одним из звеньев патогенеза большого круга заболеваний, сопровождающихся нейроиммунологическими нарушениями.

Данные литературы свидетельствуют, что мелатонин может использоваться в различных областях профилактической и клинической медицины. Однако при  его назначении необходимо учитывать  эндогенные ритмы функционального  состояния эпифиза.