Из истории открытия и изучения мелатонина

Кроме суточного существует и сезонный ритм мелатонина. Поздней осенью и  зимой в связи с уменьшением  освещенности уровень гормона в  организме повышается. Весной и летом, наоборот, концентрация мелатонина в  организме снижается [48]. Однако при  этом сохраняется суточная ритмика  образования мелатонина. Эти изменения  обусловлены флуктуацией ферментативной активности ключевых ферментов синтеза  мелатонина — N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы, что превращает эпифиз в своеобразные биологические часы, имеющие прямое отношение к регуляции циркадных и циркадианных ритмов в организме. Концентрация мелатонина в плазме существенно изменяется в зависимости от возраста. Циркадианный ритм синтеза мелатонина появляется сразу после рождения плода и у доношенных младенцев устанавливается к 9–12 нед. жизни, на 2–3 нед. позже — у недоношенных детей.

Наиболее высокая пиковая ночная концентрация мелатонина (около 325 пг/мл или 1400 пмоль/л) наблюдается в возрасте 1–3 лет, после чего она постепенно снижается [45]. У молодых людей среднее количество мелатонина днем и пик в середине ночи составляет 10 и 60 пг/мл (40 и 260 пмоль/л) соответственно. Максимальная продукция данного гормона приходится на возраст от 10 до 40 лет. После этого происходит снижение продукции мелатонина, уменьшается амплитуда суточного ритма его секреции эпифизом.

Показано, что мелатониновый паттерн у каждого человека на удивление стабилен от ночи к ночи, в то время как паттерны разных людей одного пола и возраста в деталях настолько различны, что есть основание говорить об индивидуальном паттерне, характеризующем данную личность.

Ранее считалось, что снижение содержания мелатонина при старении вызвано  кальцификацией эпифиза. Однако исследования с использованием электронной микроскопии показали развитие в эпифизе при старении морфофункциональных изменений, свидетельствующих о снижении его активности [38] вследствие уменьшения адренергической иннервации и количества b 1-адренергических рецепторов на поверхности пинеалоцитов [41].

Сегодня ученые могут сказать, что  изменения в образовании мелатонина в течение жизни не являются простым  совпадением со стадиями развития организма. Они органически связаны с  ними и оказывают непосредственное влияние на физиологические процессы. К сожалению, информация о всех важнейших открытиях фрагментарно публикуется лишь в некоторых научных журналах.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ  МЕЛАТОНИНА

В последние годы получены новые  данные о механизмах, обеспечивающих комплексное взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем. Предполагается, что интегратором этого взаимодействия является эпифиз, а его основной гормон — мелатонин участвует  в регуляции деятельности центральной  и вегетативной нервной систем, эндокринных  органов и иммунной системы.

Проведенные исследования показали, что мелатонин обладает чрезвычайно  широким спектром физиологических  функций [3]. Основными физиологическими функциями мелатонина являются:  
— биоритмологическая функция;  
— терморегуляция и индукция сна;  
— антиоксидантный эффект;  
— иммуномодулирующее действие;  
— антистрессорное действие;  
— регуляция полового развития.

БИОРИТМОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ

Способность организма адекватно  реагировать на различные стимулы  путем перестройки биоритмов  обеспечивает стабильность и здоровье человеческого организма. Поэтому  способность мелатонина осуществлять коррекцию эндогенных ритмов относительно экзогенных ритмов окружающей среды  является наиболее важной физиологической  функцией этого гормона [54]. Эпифиз выступает  в качестве своеобразных биологических  часов. Биоритмологическая функция обеспечивается непосредственным воздействием мелатонина и модулирующим влиянием на секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых изменяется в зависимости от времени суток. Мелатонин опосредует по существу все наиболее важные функции эпифиза, связанные с контролем деятельности периферических эндокринных желез и центральной нервной системы. В норме функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Так, если гипофиз за счет тропных гормонов активирует эндокринную функцию, то шишковидное тело, наоборот, ее тормозит. Такое чередование деятельности этих двух нейроэндокринных образований мозга обеспечивает циркадианное ритмичное функционирование не только желез внутренней секреции, но и организма в целом [17]. Существуют отдельные наблюдения, касающиеся взаимодействия эпифиза и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Показано, что гиперсекреция кортизола и сниженная реакция его при подавлении дексаметазоном сочетается со сниженной секрецией мелатонина. Непосредственно воздействуя на клетки и модулируя секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых изменяется в зависимости от времени суток, мелатонин выполняет биоритмологическую функцию. Показано, что мелатонин ингибирует выброс адренокортикотропного гормона, уменьшая таким образом концентрацию кортизола [15, 33], снижает продукцию норадреналина [32]. Ингибирование мелатонином тиреоидной паренхимы наблюдается на всех этапах ее функциональной активности. В сезонных перестройках организма основополагающую роль играют связанные с фотопериодизмом изменения продукции мелатонина [54].

ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ И ИНДУКЦИЯ СНА

Мелатонин играет основную роль в  регуляции циркадианных ритмов и  сна [29]. Он поддерживает цикл «сон —  бодрствование», суточные изменения  локомоторной активности и температуры  тела. Так, показано, что циркадианные ритмы температуры у человека [32] характеризуются максимальными  показателями днем и минимальными ночью  и ассоциированы с особенностями  биоэлектрической активности мозга. Повышение  секреции мелатонина в темное время  суток обусловливает более 40 % амплитуды  суточного ритма температуры  тела. В связи с этим предложен  косвенный метод оценки выработки  мелатонина по измерению суточной динамики температуры тела: размах суточной температуры менее 0,5 °С может свидетельствовать о снижении продукции мелатонина.

Мелатонин называют гормоном ночи, так  как пик его синтеза приходится на темное время суток [3]. У человека циркадианный ритм секреции мелатонина эпифизом тесно синхронизирован  с типичными часами сна. Мелатонин  может модифицировать уровень моноаминовых нейротрансмиттеров в мозге, инициируя каскад реакций, которые при достижении кульминации активируют механизмы сна [13]. Функциональная активность шишковидного тела, как правило, увеличивается с нарастанием темноты и достигает максимума к полуночи (пик продукции мелатонина в молодом возрасте отмечается между 2 и 3 часами ночи). К утру функциональная активность этого органа резко падает, достигая минимума к полудню [1].

АНТИОКСИДАНТНЫЙ ЭФФЕКТ

Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан прежде всего с его способностью связывать образующиеся при перикисном окислении липидов наиболее токсичные гидроксильные радикалы, а также пероксинитрит, оксид азота, синглетный кислород и пероксильный радикал [55]. Являясь активным донором электронов и эффективным перехватчиком активных форм кислорода, особенно гидроксильного радикала ОН, он также уничтожает радикал оксида азота (NО). Наряду с прямым антиоксидантным эффектом гормон действует как вторичный антиоксидант. Он стимулирует активность глутатион-пероксидазы, которая переводит перекись водорода в воду, активизирует супероксиддисмутазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, а также угнетает активность прооксидантного фермента NO-синтазы. Кроме этого, гормон обладает способностью непосредственно связывать ионы металлов с переменной валентностью (Fe 2+ , Cu 2+ , Mn 2+ ) которые проявляют в организме прооксидантное действие. Антиоксидантные эффекты мелатонина не связаны с его воздействием на рецепторы клеточных мембран, а обусловлены проникновением гормона в клетки и его взаимодействием практически со всеми субклеточными структурами, включая ядро. Поэтому мелатонин может воздействовать на свободнорадикальные процессы в любой клетке человеческого организма, а не только в клетках, которые имеют рецепторы к мелатонину. Антиоксидантный эффект мелатонина обеспечивает защиту ДНК, липидов и белков от свободнорадикального повреждения [56]. Таким образом, мелатонин может быть главной молекулой в системе защиты организма от окислительного стресса благодаря нейтрализации перекиси водорода и уничтожению гидроксильных радикалов.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Мелатонин принимает участие в  регуляции функции иммунной системы. Иммунологи обнаружили, что увеличение активности Т- и В-иммунных клеток в течение суток происходит параллельно с возрастанием концентрации мелатонина. Было выяснено, что мелатонин участвует в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, повышает активность Т-клеток и фагоцитов. Об этом свидетельствует присутствие рецепторов к мелатонину на иммунокомпетентных клетках вилочковой железы и селезенки, периферических иммунокомпетентных клетках (лимфоциты, нейтрофилы), активирующий эффект мелатонина в отношении выработки этими клетками цитокинов [44]. В отношении иммунной функции установлено, что у взрослых и старых мышей под действием пептидного препарата эпифиза стимулируется Т- и В-клеточный иммунитет, в сыворотке растут титр тимического сывороточного фактора, титр тимозиновых компонентов, а также колониестимулирующая активность спленоцитов у пинеалэктомированных крыс.

Одной из причин ухудшения функционирования иммунной системы считается ослабление деятельности тимуса. Экзогенное введение мелатонина восстанавливает массу  тимуса, улучшает активность клеток, что  усиливает дифференцировку Т-лимфоцитов и восстанавливает чувствительность кожи к аллергенам, что может означать восстановление памяти Т-клеток (увеличивается  способность к идентификации  антигенов). Но функцией иммунной системы  является не только непосредственная защита организма от вирусов и  бактерий. Не менее важна ее способность  отличить «свои» клетки от «чужих». Нарушение такой способности приводит к аутоиммунным заболеваниям.

Иммуномодулирующая  активность гормона наиболее полно  продемонстрирована в работах I. Maestroni [50] и P. Lissoni [46]. Данный гормон стимулирует иммунный ответ как по В-, так и по Т-системе, но это зависит от исходного состояния иммунокомпетентных органов. Между количеством лимфоцитов и уровнем мелатонина определяется обратная взаимосвязь, то есть прослеживается определенная адаптивная направленность в воздействии мелатонина на иммунитет [16]. Путем увеличения продукции цитокинов, которые вырабатываются Т-хелперами, мелатонин усиливает иммунный ответ. В эксперименте in vitro с помощью анти-ИЛ-4-моноклональных антител показана нейтрализация колониестимулирующей активности и вызванной мелатонином защиты гемопоэза. Показано снижение уровня ИЛ-6 в лимфоцитах-хелперах Т 1 , которые определяют клеточный ответ. Мелатонин повышает уровень ИЛ-2 и g -интерферона в лимфоцитах-хелперах Т 1 , [36] и ИЛ-4 в лимфоцитах-хелперах Т 2 [49, 53], а у моноцитов катализирует выделение интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО- a ). Только в одной работе продемонстрировано снижение под влиянием гормона природной киллерной активности лимфоцитов [43].

Допускается его действие через  секрецию лимфокинов, опиоидов или же через другие эндокринные изменения, в частности возможно прямое действие мелатонина на лимфоидную ткань [17]. В пользу тесной взаимосвязи мелатонина и иммунной системы говорит факт стимуляции g -интерфероном продукции мелатонина эпифизом, свидетельствующий о существовании регуляции секреции мелатонина со стороны иммунной системы [61]. В исследовании Н.А. Деденкова, Н.Т. Райхлена и соавт. была показана возможность синтеза пептидных гормонов и биогенных аминов, таких как серотонин, мелатонин и b -эндорфин в гранулах естественных киллеров, что может быть связано с механизмами цитотоксического действия данных клеток [5].

Еще одним свидетельством взаимосвязи  иммунной системы и мелатонина в  организме человека являются циркадианные изменения количества нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов в кровотоке с максимумом в темное время суток. Таким образом, мелатонин принимает участие в регуляции как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.

АНТИСТРЕССОРНЫЙ ЭФФЕКТ

Мелатонин играет существенную роль в нормализации послестрессового состояния  организма, которая обусловлена  его влиянием на нейромедиаторные системы, воздействием на синхронизацию циркадианной ритмики. Воздействуя одновременно на нейроэндокринную и иммунную системы, мелатонин оптимизирует гомеостаз и осуществляет защиту от стресса [50].

В механизме противострессорной активности мелатонина существенную роль играет уменьшение активности тонуса симпатической нервной системы и активности гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение уровня кортикостероидов, влияющих на кардиоваскулярную систему. В процессе реализации стресса на иммунологические реакции участвуют опиоидные пептиды, которые модулируют иммунологические функции, влияя на активность Т-клеток — натуральных киллеров, и макрофагов. Наибольшей активностью и продолжительностью действия отличается b -эндорфин, который является не только трансмиттером, но и гормоном. На основании экспериментальных исследований установлена важнейшая роль b -эндорфина в развитии стресс-синдрома, что проявляется увеличением концентрации данного пептида в крови при различных видах стресса. Наряду со снижением уровня кортизола мелатонин стимулирует выделение эндорфинов [59].

Новая страница в изучении развития нейроэндокринных и биохимических  механизмов (в эксперименте на животных с синдромом перинатального стресса) открыта исследованиями С.С. Ткачук и отражена в докторской диссертации  «Нейроэндокринные и биохимические  механизмы нарушений стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем мозга крыс с синдромом перинатального стресса». При использовании доз мелатонина, близких к физиологическим, в условиях эмоционального стресса отмечали четкое стимулирующее влияние гормона на уровень пролактина в плазме крови, что дало возможность считать этот механизм одним из коррелятов участия мелатонина в стресс-реакции. У животных, подвергшихся стрессу пренатально, мелатонин не влиял на стресс-индуцированный уровень суммарных глюкокортикоидов и пролактина, что свидетельствует об утрате способности мелатонина моделировать активированные стрессом эндокринные механизмы. Высказано предположение о возможных нарушениях функции эпифиза или же десенситизации мелатониновых рецепторов гипоталамуса и гипофиза с потерей антистрессового влияния [24].

РЕГУЛЯЦИЯ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Существует достаточно доказательств влияния эпифиза на половое развитие и репродукцию. Он проявляет четко выраженное антигонадотропное действие [29, 13].

Снижение содержания мелатонина в  крови стимулирует выделение  гипофизом половых гормонов —  лютеинезирующего и фолликулостимулирующего (пролактина и окситоцина). Начало полового созревания у людей связано с уменьшением секреции мелатонина. Снижение уровня мелатонина ускоряет половое созревание. У подростков с более высоким содержанием мелатонина в крови чаще наблюдается задержка полового развития. В работе Е.И. Плеховой и соавт. изложены результаты исследования уровня мелатонина у здоровых мальчиков-подростков в процессе полового созревания. Были сформированы 4 группы (количество человек в каждой группе от 6 до 10), в которые вошли пациенты различных возрастных периодов: 10–12 лет, 13, 14 и 15 лет, а также группа здоровых мужчин 32–35 лет. Представленные в работе данные свидетельствуют о достоверно более низких значениях эпифизарного гормона у мальчиков, находящихся на ранних этапах полового развития. В процессе полового созревания на фоне общего увеличения уровня мелатонина в моче происходит уменьшение его экскреции в ночное время. Данные наблюдения позволяют предположить, что отсутствие выраженного подъема мелатонина в ночное время в период полового созревания создает условия для формирования принципиально иных взаимоотношений эпифиза и гипоталамо-гипофизарно-гонадного комплекса, сопровождающихся усилением гормонопродуцирующей активности гонад [19]. Однако у девочек такие изменения отмечены не были [22]. Кривая ночного содержания мелатонина в сыворотке крови в разные периоды жизни людей имеет обратный вид по отношению к кривой гонадотропина — лютеинизирующего гормона. Утренние концентрации мелатонина с возрастом не изменяются и являются низкими во всех возрастных группах.