Сахарный диабет у животных

П. Иммунная межклеточная взаимосвязь оказывает более существенное влияние на патогенез, чем ауто-АТ. У грызунов можно добиться передачи СД от больного животного к здоровому путем введения различных субпопуляций лимфоцитов. Макрофаги агрессивны по отношению к В-клеткам как непосредственно, так и через цитокины, в качестве примера можно привести секрецию макрофагами интерлейкина 1. У некоторых собак со спонтанным СД клеточный иммунитет против бета-клеток был подтвержден благодаря тесту на агрессию циркулирующих лимфоцитов по отношению к инсулинсекретирующим клеткам в условиях in vitro. При прогрессирующей потере В-клеток (до 1/4 всего их состава) устанавливается продромальный период заболевания, который можно выявить путем внутривенного введения глюкозы (тест на толерантность к глюкозе), провоцирующего появления «раннего» пика уменьшения инсулиновой секреции, который возникает в течение нескольких минут, однако этот тест необходимо проводить с осторожностью. Базовый уровень гипергликемии при обследовании индивидуума натощак с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе, появляется гораздо позднее. Нарушение инсулиносекреции можно объяснить двумя феноменами: редукцией В-инсулярной массы и/или функциональным нарушением секреции инсулина, вызываемым специфическим воздействием глюкозы. Функциональная аномалия, подтверждаемая с помощью теста на глюкозу, имеет более достоверные показатели, чем использование для этой цели аргинина, глюкагона или толбутамида. Любопытно то, что этот ответ является разным по отношению к разным инсулинсекретирующим агентам и в тоже время сходным с тем, который наблюдается при инсулиннезависимом СД. Данное сходство подтверждает наличие функциональных нарушений (нечувствительность к В-клеткам или глюкозе), являющееся общим как для инсулинзависимого, так и для инсулиннезависимого СД.

Следовательно, обязательным этапом в патогенезе этого заболевания является прогрессирующая редукция «В-инсулярного запаса», она становится важным клиническим признаком, который можно контролировать предиабетическими маркерами. Кроме того, задолго до клинического проявления СД могут проявляться эпизодические проявления умеренной гипергликемии или транзиторной глюкозурии. Клиническое проявление СД представляет последнюю стадию длительного «предиабетического» процесса. В настоящий момент исследования многих ученых направлены на выявление предиабетической фазы благодаря генетическим, иммунологическим и эндокринным маркерам. Но и при обнаружении последних невозможно точно предсказать манифестацию СД. Поэтому, наличие предиабетической фазы определяют при обнаружении совокупности нескольких маркеров и их динамики. Манифестация СД начинается после разрушения 90% В-клеток. Чем раньше установлено заболевание, тем большую значимость имеет представление о сохранении остаточной секреции инсулина. Но на протяжении нескольких месяцев или лет в разрушение оставшихся В-клеток вносит вклад аутоиммунный процесс. Поэтому важно защитить оставшиеся В-клетки путем блокирования аутоиммунного процесса с помощью иммуносупрессоров. Этим и объясняется то, что у пациентов на ранней стадии развития диабета 1 типа, циклоспорин А позволяет усилить клиническую ремиссию. В настоящий момент попытка предупреждения иммунологической и неиммунологической агрессии при СД проводится в предиабетический период, т.к. очень важно сохранить бета-инсулярный запас. Проявления инсулинзависимого СД не всегда являются внезапным. Некоторые пожилые пациенты, страдающие инсулиннезависимой формой СД и имеющие четкие признаки антибета-клеточного иммунитета, переходят в фазу инсулинзависимого СД, вследствие ошибочного назначении per os гипомионтов при «длительно эволюционирующем диабете 1 типа». Деструкция В-клеток в этом случае является менее быстрой по сравнению с «ювенильным» СД. Если бы иммунотерапия принималась во внимание в развитии данного типа диабета, это позволило бы сохранить бета-инсулярные клетки, что очень важно при дальнейшем лечении животного. Чтобы понять те изменения, которые вызывает абсолютная или относительная недостаточность инсулина, необходимо знать его функции в здоровом организме. Инсулин является гормоном гипогликомионтом и антилиполитиком. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ: стимулирует транспорт Сахаров через клеточные мембраны, усиливает фосфорилирование, окисление, способствует утилизации глюкозы и образованию гликогена, ингибирует глюконеогенез, способствует превращению жирных кислот в триглицериды жировой ткани, тормозит липолиз и активирует липогенез, повышает интенсивность синтеза белка из аминокислот. Инсулин, обеспечивая нормальное окисление глюкозы в цикле Кребса, способствует образованию макроэргических соединений (в частности, АТФ) и поддержанию энергетического баланса клеток. Недостаточность инсулина приводит к нарушению метаболизма белков, жиров, углеводов, процесса обмена энергии, ускоряет катаболизм, тормозит анаболизм и обеспечивает увеличение влияния «стрессовых» гормонов - гипергликомионтов (адреналин, норадреналин, глюкагон, кортизол, гормон роста). В результате повреждения более 90 % В-клеток в крови резко понижается содержание инсулина, что приводит к значительному нарушению утилизации глюкозы мышечной, жировой тканью и печенью: понижается проницаемость цитоплазматических мембран для глюкозы в мышечной и жировой ткани, снижается ее фосфорилирование и окисление, переход в спирт. Это, а также продолжающийся глюконеогенез приводят к развитию гипергликемии. Избыток глюкозы начинает выделяться с мочой и увлекать за собой воду (осмотический диурез), вызывая обезвоживание организма, жажду и полидипсию. Гипергликемия также приводит к повышению осмомолярности плазмы, провоцируя миграцию воды в межклеточное пространство из клеток, что приводит к гипонатриемии за счет снижения концентрации натрия в плазме. Осмотический диурез еще больше усиливает гипонатриемию, а также гипокалиемию. Нарушается синтез, усиливается распад белков, содержание альбуминов снижается, а глобулинов повышается. Тормозится синтез рибонуклеиновой кислоты. Энергетический голод клеток, начавшийся в результате того, что к ним не поступает основной источник получения энергии -глюкоза, приводит к полифагии и мобилизации жира в качестве альтернативного источника энергии, в результате чего в печени синтезируются кетоновые тела (ацетоуксусная, бета-оксимасляная кислоты и ацетон). В результате этого процесса наблюдается прогрессирующее исхудание животного и повышение концентрации в крови свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина. Мобилизация жира в печень также приводит к жировой инфильтрации и опухолям печени, которые связаны с повышением в плазме уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и иногда глютамилтрансферазы. В крови постепенно накапливаются кетоновые тела, появляется кетонурия. Усиление кетогенеза приводит к метаболическому ацидозу организма, общей токсемии, и ряду других нарушений, которые, в сочетании с сохраняющейся гипергликемией, при отсутствии терапевтического вмешательства, приводят к появлению диабетической комы и смерти животного.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа)

Инсулинорезистентность тканей приводит к тому, что глюкоза не утилизируется и постепенно накапливается в крови. При этом содержание инсулина в крови не снижается, в некоторых случаях даже возрастает, это объясняется тем, что гипергликемия вызывает усиление функции В-клеток. В процессе развития ИНСД снижается «ранняя» фаза секреции инсулина в ответ на внутривенное введение определенного количества глюкозы (тест для определения толерантности к глюкозе), тогда как «поздняя» фаза остается неизменной. Это подтверждает специфическое нарушение распознавания «сигнала глюкозы» В-клетками. Много гипотез могут объяснить нарушение секреции инсулина при ИНСД.

I. Нарушение сигнала распознавания глюкозы может быть вызвано или повреждением транспортера глюкозы В-клеток, или изменением метаболизма глюкозы в клетке. В результате этих процессов секреция инсулина нарушается. Этап, лимитирующий В-инсулярный метаболизм глюкозы, осуществляется путем фосфорилирования через глюкокиназу, фермент который играет роль «глюкорецептора».

II. Усиление гуморальных факторов или нейрогенных ингибиторов В-клеток. Эти ингибирующие факторы включают катехоламины, серотонин, простагландины, эндорфины. Следовательно, снижение ранней фазы секреции инсулина в ответ на введение глюкозы является обратимым. Она восстанавливается при введении адренолитиков, антагонистов серотонина или ингибитора синтеза простагландинов.

Развитие вторичной инсулинзависимости Все формы ИНСД могут становиться инсулинзависимыми в результате «истощения» В-клеток, что и приводит к их разрушению. Термин «истощение» в данном случае имеет большое значение, потому что при ИНСД сохраняется остаточная секреция инсулина. Из-за постоянной резистентности к инсулину тканей, в крови повышается содержание глюкозы, в результате чего стимулируются В-клетки, что, в свою очередь, приводит к избыточной секреции инсулина и, в конце концов, приводит к их истощению и дистрофии, что приводит к комбинированной форме диабета (недостаточная продукция инсулина + нечувствительность к нему тканей). Снижение клеточной секреции вследствие постоянной стимуляции может наблюдается также в некоторых случаях при продолжительном лечении стероидами, синдроме Кушинга, акромегалии, ожирении и др. У пожилых пациентов часто встречается нарушение секреции инсулина ассоциированное с гиалинизацией островков Лангерганса, причем гиалиновая субстанция обладает тинкториальными свойствами амилоида, т.е. наблюдается амилоидоз. Наиболее часто это явление встречается у кошек и гораздо реже у собак. Амилоидоз поджелудочной железы - это депонирование амилоидного вещества в островках Лангерганса. Амилоид является дериватом амилина, пептида, секретируемого вместе с инсулином В-клетками. Амилин играет важную роль в поддержании уровня глюкозы в крови. С одной стороны, он влияет на инсулинорезистентность, тогда как с другой обеспечивает образование лактата, следовательно, участвует в глюконеогенезе. Кошка по не установленной причине продуцирует большое количество амилина. Обычно содержание углеводов в натуральном корме низкое, они нерегулярно поступают в рацион данного вида животных и, вероятно, глюконеогенез взаимосвязан с секрецией амилина, которая постоянно активизируется. Амилоидоз наиболее выражен у особей с повышенной концентрацией амилина. Депо амилоида разрушает В-клетки и ограничивает продукцию инсулина. Клинические симптомы сахарного диабета проявляются, когда остается менее 20-10% функционирующих островков Лангерганса. Во всяком случае, малое содержание амилоида не провоцирует нарушение толерантности к глюкозе. Развитие амилоидоза прямо пропорционально возрасту. Вероятно, имеет место корреляция между тяжестью сахарного диабета и степенью амилоидоза поджелудочной железы. Амилоидоз поджелудочной железы предшествует проявлению первых клинических симптомов сахарного диабета. У здоровой кошки депо амилоида незначительное. Ряд ученых считают, что амилоидоз поджелудочной железы не является необходимым предрасполагающим фактором для развития сахарного диабета у кошки по типу 2, и он не всегда способствует развитию нарушения толерантности к глюкозе. Наличие амилоидоза не дает возможности постановки прогноза в отношении развития сахарного диабета, хотя избыточное депонирование амилоида разрушает В-клетки и снижает продукцию инсулина. Понимание того, что хроническая гиперстимуляция В-клеток, вызывая инсулинорезистентность, ведет к нарушению секреции инсулина не всеми признано. Предполагается, что эта перманентная стимуляция может закончиться повреждением В-инсулярной функции, на первом этапе потерей ответа на глюкозу, затем к другим стимуляторам, и в конце - смертью клетки и, следовательно, развитием ИЗД. В процессе дальнейшего развития и проявления диабета основную роль играет гипергликемия, которая вызывает целый каскад реакций в организме. Причем действие гипергликемии в этом случае практически ничем не отличается от такового при диабете I типа.

3. Осложнения, встречаемые при сахарном диабете.

Сахарный диабет, являясь эндокринным заболеванием, вызывает те или иные изменения практически во всех органах и системах организма, этим и объясняется множество осложнений, которые могут возникнуть в результате развития этой болезни. Среди наиболее часто встречаемых в ветеринарной практике осложнений необходимо отметить диабетический кетоацидоз. Это острое осложнение сахарного диабета, сопровождающееся избыточным образованием и накоплением кетоновых тел, которые и обеспечивают патогенез этого осложнения. Ангиопатии - поражения артериальных сосудов с нарушением микроциркуляции и трофическими расстройствами. У собак они часто становятся причиной появления диабетической ретинопавтии глаза и развитию слепоты. В тяжелых случаях ангиопатии могут привести к развитию гангрены (чаще развивается гангрена конечностей и хвоста). Развивающийся атеросклероз сопровождается повышением артериального давления, ишемизацией сердечной мышцы, вплоть до инфаркта миокарда. Диабетическая нефропатия часто встречается в гуманитарной медицине, в ветеринарной практике она встречается значительно реже. Микроангиопатия, протекающая на уровне капилляров гломерулярного аппарата почек, приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Развитию почечной недостаточности способствуют также гиповолемия, возникающая в результате существенной потери воды организмом. Это приводит к снижению потребления крови почками и фильтрации гломерул и как следствие вызывает уремию. В тяжелых случаях развивается некроз почечных канальцев, вызывающий олигурию и острую почечную н едостаточ ность. Одним из наиболее частых осложнений СД, особенно у собак, является катаракта. Она является следствием гиперосмолярности хрусталика глаза. Патогенез диабетической катаракты связывают с повышенным на фоне гипергликемии превращением глюкозы в сорбит или фруктозу с образованием молочной кислоты в тканях хрусталика, избыточное накопление которой вызывает клеточный отек, который прямо или косвенно изменяет метаболизм мионозита, что и приводит к развитию катаракты. Поражение нервной системы проявляется энцефалопатией, снижением чувствительности и трофическими расстройствами. Может наблюдаться аксональная периферическая нейропатия. У кошек она встречается у в 2-8% случаев, и проявляется походкой в виде плантаградии. Благодаря электромиографическим исследованиям было установлено, что у собак с диабетом нейропатия протекает латентно, что проявляется в снижении до 50% скорости проведения импульсов по периферическим нервам. Диабет может вызывать также и поражения костно-мышечной системы, которая складывается из мышечной дистрофии, остеопороза и других костно-суставных патологий. Нарушения метаболизма приводят нарушению гемопоэза, процессов регенерации и снижению иммунитета. Сахарный диабет может также способствовать появлению бактериальных инфекций. В основном они затрагивают мочевыделительную систему, нижние дыхательные пути и кожу. Основным фактором, способствующим развитию инфекций, является снижение резистентности организма, некоторые авторы основную роль отводят развитию инсулинорезистентности.

5. Практическая значимость изучения

Сахарный диабет это довольно распространенная патология среди домашних животных, ей поражены до 0,5% собак и до 0,25% кошек, поэтому практикующему ветеринарному врачу важно знать ее этиологию и патогенез, поскольку без этих знаний невозможно подобрать правильную терапию и обеспечить стабилизацию состояния животного. Основы правильного содержания и кормления животных необходимо учитывать не только при лечении животного, но и для предотвращения возможного развития сахарного диабета. Предупреждение развития диабета является очень важной задачей, т.к. средств радикального излечения от этой болезни до сих пор не существует. Однако хочется надеяться, что в скором будущем эта ситуация измениться, поскольку сейчас ведется множество перспективных исследований в этой области.

6. Заключение и выводы

Сахарный диабет - тяжелое эндокринное заболевание, характеризующееся множеством этиологических причин, зачастую сочетающихся между собой и сложным патогенезом. В изучении сахарного диабета у собак и кошек, до сих пор остается много вопросов, особенно в отношении этиологии. Необходимо также отметить тесное сотрудничество в этой области между гуманитарной и ветеринарной медициной. Причем ветеринария не только черпает плоды медицинских исследований, но и вносит большой вклад в изучение сахарного диабета у человека, в качестве примера можно привести множество опытов по моделированию диабета у животных, в частности у собак.