Патофизиология нарушение углеводного обмена

У животных инсулин состоит из 2-х полипептидных цепей, обозначаемых как А- и В-цепи, соединенные двумя дисульфидными мостиками. Полная молекула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800.

Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника -  проинсулина, а тот, в свою очередь, из препроинсулина. Скорость секреции инсулина колеблется от 0.25 до 1.5 ед/час.

К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюкоза, манноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналин ингибирует синтез инсулина.

В нормальных островках бета-клетки составляют 60%, альфа-клетки - 25% (глюкагон) и дельта-клетки - 10% (соматостатин). Островок Лангерганса представляет собой маленький орган (мини-орган), все клетки которого координированно отвечают на стимулы извне и собственные паракринные влияния.

Инсулин и его антагонисты,  о которых уже говорилось, контролируют все метаболические процессы, происходящие в печени, жировой ткани и мышцах. Поговорим более подробно о тех нарушениях в обмене веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.

Углеводный обмен: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез (последний за счет активации цикла Кори,  связывающего  его  с  гликолизом), снижается активность  цикла Кребса и пентознофосфатного окисления глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гликопротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета, о чем мы поговорим позже.

Жировой обмен: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением" жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс, который  контролируется  инсулинзависимой липазой).  В результате

может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. В печени увеличивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-КоА. Затем двухуглеродные фрагменты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон.

Эти вещества и носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический ацидоз, ацетон же способствует появлению у животного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кетоновых тел увеличивается образование ТГ в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-оксимасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично утилизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубстрат.

Белковый обмен: снижается синтез белка и повышается его катаболизм,  прежде  всего  в  инсулинчувствительных тканях (мышцах). Этот процесс сопровождается потерей организмом азота, а также выходом К и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экскрецией К с мочей.

Таким образом, дефицит инсулина характеризуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи.

Симптомы и признаки диабета можно разделить на три группы:

1) непосредственно связанные с  повышением уровня глюкозы в  плазме

(например,полидипсия и полиурия);

2) обусловленные специфическими  отдаленными проявлениями диабета (микро- и макроангиопатии, нейропатии);

3) связанные с ускорением развития или повышенной предрасположенностью к патологическим процессам, встречающимся в общей популяции (атеросклероз, кожные и мочевые инфекции).

Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к постоянной глюкозурии (50-300 г/сут), то появляются "поли-" признаки диабета: полидипсия, полиурия, полифагия.

Резкие колебания глюкозы в крови могут вызывать "затуманивание" зрения из-за изменения содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмоляльности плазмы.

Как бы ни были тяжелы клинические симптомы сахарного диабета, большая часть смертельных осложнений связана с одним или несколькими поздними проявлениями сахарного диабета:

1) макроангиопатиями (атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек или сосудов нижних конечностей);

2) микроангиопатией (капилляры почек или сетчатки глаза);

3) нейропатией - нарушением проводимости периферических и/или вегетативных нервов.

Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопровождается ускоренным старением организма. Предполагают, что атеросклероз при этом может быть усилен по крайней мере тремя путями:

1) под действием избыточного  количества СТГ может усиливаться  пролиферация гладкомышечных клеток;

2) повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

3) при диабете как одно из  проявлений характерной липемии  повышен уровень ЛПНП и снижению  содержания ЛПВП. В результате  пагубный эффект ЛПНП усиливается.

Рядом с геном инсулина обнаружен участок ДНК, состоящий из 2500 пар оснований (U-аллель), который служит постоянным генетическим маркером предрасположенности к атеросклерозу не только при типе II, но при типе I, а также у животных без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и реализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.

Микроангиопатии при сахарном диабете чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. Поражение почек (синдром Киммелстила-Уилсона) при сахарном диабете является основной причиной смертимолодняка.

В основе этих состояний лежат биохимические изменения при сахарном диабете. Базальная мембрана клубочков при сахарном диабете содержит избыточное количество гликопротеинов. Более того, в почках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы, ответственной за модификацию гликопротеинов. Избыточное гликозилирование белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их повышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.

Диабетическая нейропатия может затрагивать деятельность практически любой системы организма и имитирует многочисленные неврологические заболевания.  В процесс могут вовлекаться чувствительные, двигательные и вегетативные нервы.  Нейропатия может  протекать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфункция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипотензией, импотенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д.

На сегодняшний день можно только предположительно назвать патогенетические механизмы, определяющие развитие этого вида осложнений.

Несомненно, что свой вклад вносит сорбитоловый путь метаболизма глюкозы:

1) глюкоза-5-альдозоредуктазасорбитол + НАДФ

2) сорбитол-5-сорбитолдегидрофруктоза + НАДН. Интенсивность этого  пути  определяется доступностью глюкозы.

Таким образом, гипергликемия активирует эту реакцию, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы и тем самым к осмотическим сдвигам во внутриклеточной среде.

Последнее сопровождается гипоксией нервных клеток и нарушением их функции.

Нарушение нервной проводимости при сахарном диабете может быть связано со снижением уровня миоинозитола в нервной ткани. Это циклический гекситол, синтезируемый в нервной ткани из глюкозы и необходимый для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны.

Показано, что при сахарном диабете нарушается аксоплазматический ток, т.е. транспорт белков и нейромедиаторов из тела клетки по аксонам различной длинны.

Общая черта всех описанных нарушений - их исчезновение в условиях лечения сахарного диабета, по крайней мере, до развития макроморфологических изменений.

Осложнение сахарного диабета, требующее немедленной помощи и точной диагностики - диабетическая кома. В зависимости от того, какой метаболический  компонент  сахарного диабета ее определяет, различают кетоацидотическую, гиперосмоляльную и лактацидемическую

кому.

Кетоацидотическая кома - возникает при накоплении большого количества кетоновых тел (до 3-5 ммоль/л) в крови, а затем и в моче. Плазменная гипергликемия вызывает осмодиурез, дегидратацию,

вторичную гипоNа- и гипоК-емию. У животных развивается дыхание типа Куссмауля,  гипотензия и ацидоз, от больного пахнет ацетоном. Потери воды составляют иногда 5-8 л,  Nа+ и К+ - по 300-500  ммоль.

Гиперосмолярный синдром способствует отеку мозга. Сахар в крови повышается до 22-55 ммоль/л, в моче - 220-250 ммоль/л. Довольно быстро развивается депрессия ЦНС. При тяжелом кетоацидозе больные животные приобретают резистентность к инсулину. По-видимому, это обусловлено различными причинами, а именно: 1) высоким уровнем СЖК в крови; 2) высокими концентрациями антагонистов инсулина; 3) самим ацидозом.

Некоторые исследователи считают, что основной причиной инсулинорезистентность в этих условиях служат сами ионы Н+. Ацидоз препятствует действию инсулина, нарушая гормон-рецепторные взаимодействия на мембране, а также угнетает гликолиз на этаже фосфофруктокиназы.

Гиперосмолярная кома без кетоза возникает за счет гипергликемии (выше 325-350 мосмоль/кг) и гипернатриемии, которая возникает вследствие неравномерной  потери  Nа и воды при глюкозурии.  Этот вид комы проявляется беспокойствомживотного,  делирием,  мышечной гипертонией, судорогами. Смертность при этом виде комы около 40%. Наблюдается выраженный осмодиурез,  глюкозурия,  глюкоза в плазме увеличивается до 30-100 ммоль/л.  Не сопровождается кетозом, поскольку наблюдается только у больных с частично сохранившимся островковым аппаратом.  При этом сохранившееся количеством бета-клеток обеспечивает выделение некоторого количество инсулина, достаточного для торможения липолиза и предупреждения кетоза.

Лактацидемическая кома может возникать как у животных с сахарным диабетом,  так и без него,  при других заболеваниях. При сахарном диабете лактацидоз может возникать:  1) в сочетании с кетозом; 2) в  сочетании с гиперосмоляльной комой без кетоза (у 40-60%  больных);  3) как спонтанное нарушение обмена веществ;  4) в связи  с недостаточностью  кровоснабжения тканей вследствие кардиогенного, гиповолемического или септического шока.

Из-за нарушения ресинтеза гликогена из лактата и затруднением его метаболизма в цикле ТКК, содержание молочной кислоты возрастает в 1,5-2 раза. Клинически это проявляется глубоким затрудненным дыханием, дегидратацией, болями в животе.

Подводя итог, следует сказать, что нарушение метаболизма углеводов, помимо собственно нозологических форм, встречается практически при любой, казалось бы, никак не связанной с этим, патологии. Современная ветеринария содержит больше вопросов, нежели ответов. Наша задача - интегрировать для себя основные постулаты патофизиологии и клинических дисциплин, ни одна из которых не может существовать без связи с метаболизмом.

6. ЛИТЕРАТУРА.

1. А.Г. Савойский и др. Патологическая физиология.- М.:КолосС.- 2008
2. Патологическая физиология (под ред.А.Д.Адо и В.В.Новицкого).- Томск, Изд-во Томского у-та. - 1994.
3. Теппермен Дж.,Теппермен Х.Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М.:Медицина. - 1989. - 656 с.
4. Материалы сети Интернет.