Физиология вегетативной нервной системы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Механизм действия  гормонов

 

Гормоны оказывают влияние  на клетки-мишени.

Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

Биохимические механизмы  передачи сигнала от гормона в  клетку-мишень.

Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

1. узнавание гормона;
2. преобразование и передачу полученного сигнала в клетку.

Один из доменов белка-рецептора  имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части  сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой  похож на процесс образования  фермент-субстратного комплекса и  может, определяется величиной константы  сродства.

Большинство рецепторов изучены  недостаточно, потому что их выделение  и очистка очень сложные, а  содержание каждого вида рецепторов в клетках очень низкое. Но известно, что гормоны взаимодействуют  со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона  и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При  связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения  белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может  вызывать специфические внутриклеточные  реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность  белков-рецепторов связываться с  сигнальными молекулами, возникают  заболевания - эндокринные нарушения.

Есть три типа таких заболеваний.

1. Связанные с недостаточностью синтеза белков-рецепторов.
2. Связанные с изменением структуры рецептора - генетических дефекты.
3. Связанные с блокированием белков-рецепторов антителами.

 

Механизмы действия гормонов на клетки-мишени.

В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она  может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры  или является полярной, то ее проникновение  внутрь клетки невозможно. Поэтому  для липофильных гормонов рецепторы  находятся внутри клеток-мишеней, а  для гидрофильных - рецепторы находятся  в наружной мембране.

Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует  внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми  посредниками. Молекулы гормонов очень  разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Надежность передачи сигнала  обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые  участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?

Это циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий  белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических  нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все  эти вещества участвуют в регуляции  активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.

Разберем более подробно механизмы действия гормонов и внутриклеточных  посредников.

Существует два  главных способа передачи сигнала  в клетки-мишени от сигнальных молекул  с мембранным механизмом действия:

1. аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;
2. фосфоинозитидный механизм.

Аденилатциклазная система.

Основные компоненты: мембранный белок-рецептор, G-белок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеинкиназы.

Кроме того, для нормального  функционирования аденилатциклазной  системы, требуется АТФ.

Белок-рецептор, G-белок, рядом  с которым располагаются ГТФ  и фермент (аденилатциклаза) встроены в мембрану клетки.

До момента действия гормона  эти компоненты находятся в диссоциированнном  состоянии, а после образования  комплекса сигнальной молекулы с  белком-рецептором происходят изменения  конформации G-белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает  способность связываться с ГТФ.

Комплекс "G-белок-ГТФ" активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза  начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ.

ц-АМФ обладает способностью активировать особые ферменты - протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ. При этом в состав белковых молекул  включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение  активности фосфорилированного белка.

Такие процессы будут приводить  к изменениям скорости биохимических  процессов в клетке-мишени.

Активация аденилатциклазной  систтемы длится очень короткое время, потому что G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять  ГТФ-азную активность. После гидролиза  ГТФ G-белок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования цАМФ.

Кроме участников аденилатциклазной  системы в некоторых клетках-мишенях  имеются белки-рецепторы, связанные  с G-белками, которые приводят к торможению аденилатциклазы. При этом комплекс "GTP-G-белок" ингибирует аденилатциклазу.

Когда останавливается образование  цАМФ, реакции фосфорилирования в  клетке прекращаются не сразу: пока продолжают существовать молекулы цАМФ - будет  продолжаться и процесс активации  протеинкиназ. Для того, чтобы прекратить действие цАМФ, в клетках существует специальный фермент - фосфодиэстераза, который катализирует реакцию гидролиза 3',5'-цикло-АМФ до АМФ.

Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ в клетке. Под действием этих веществ в  организме продолжительность активации  аденилатциклазной системы становится больше, т. е. усиливается действие гормона.

Кроме аденилатциклазной  или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов  кальция и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат - это вещество, которое является производным сложного липида - инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента - фосфолипазы "С", который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

Этот фермент гидролизует  фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Известно, что образование  диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации  многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

В роли "вторых посредников" для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

1. циклические нуклеотиды (ц-АМФ и ц-ГМФ);
2. ионы Са;
3. комплекс "Са-кальмодулин";
4. диацилглицерин;
5. инозитолтрифосфат.

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней  с помощью перечисленных посредников  имеют общие черты:

1. одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков;
2. прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи.

Гормоны являются основными  гуморальными регуляторами физиологических  функций организма, и в настоящее  время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы  действия.

Признаки, по которым  гормоны отличаются от других сигнальных молекул следующие.

1. Синтез гормонов происходит в особых клетках эндокринной системы. При этом синтез гормонов является основной функцией эндокринных клеток.

2. Гормоны секретируются в кровь, чаще в венозную, иногда в лимфу. Другие сигнальные молекулы могут достигать клеток-мишеней без секреции в циркулирующие жидкости.

3. Телекринный эффект (или дистантное действие) - гормоны действуют на клетки-мишени на больщом расстоянии от места синтеза.

Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням  и обладают очень высокой биологической  активностью.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.Структура гипофиза, состав гормонов и его передней, средней и задней доли

Гипофиз, hypophysis  - небольшая шаровидная или овальная железа, красноватой окраски, связанная с головным мозгом посредством гипофизарной ножки. Железа лежит в турецком седле, где укреплена посредством диафрагмы турецкого седла.

Размеры гипофиза невелики: длина 8-10 мм, ширина 12-15 мм, высота 5-6 мм; масса - 0,35-0,65 г. При беременности он значительно увеличивается и  после родов к прежней величине не возвращается.

Гипофиз состоит из трех долей: передней, промежуточной и  задней. Первые две доли состоят  из железистой ткани и образуются у эмбриона из кармана Ратке –  переднего выпячивания кишечной трубки. Заднюю долю образует вырост нервной  ткани, идущий от дна промежуточного мозга. Все эти доли фактически являются отдельными железами, и каждая секретирует  свои собственные гормоны.

Передняя доля гипофиза вырабатывает белковые гормоны, шесть из которых  выделены в химически чистом виде. Их строение в настоящее время  полностью расшифровано. Точное число  секретируемых передней долей гормонов не установлено, ниже рассматриваются  лишь хорошо известные.

Гормон роста. На рост организма влияют многие гормоны, но наиболее важную роль в этом сложном процессе играет, видимо, именно гипофизарный гормон роста (соматотропин). После удаления гипофиза рост практически прекращается. Введение этого гормона молодым животным ускоряет рост, а у взрослых может приводить к его возобновлению, причем исследование обмена веществ в этих случаях всегда выявляет снижение экскреции (выведения) азота из организма. Задержка азота – необходимый признак истинного роста, свидетельствующий о том, что действительно происходит образование новых тканей, а не просто увеличение массы тела за счет накопления жира или воды. При патологических процессах, ведущих к снижению функции гипофиза, в отдельных случаях возникает гипофизарная карликовость; такие карлики имеют небольшие размеры тела, но в остальном остаются нормальными людьми. Другие нарушения функции гипофиза могут сопровождаться избыточным выделением гормона роста, порождающим гигантизм. Если большие количества гормона роста вырабатываются до завершения созревания организма, рост увеличивается пропорционально; если же это происходит уже после достижения зрелости, возникает состояние, называемое акромегалией, при котором наблюдается непропорциональный рост отдельных частей тела, поскольку у взрослых некоторые кости теряют способность к дальнейшему удлинению. При акромегалии больной приобретает характерный внешний облик: начинают выдаваться брови, нос и нижняя челюсть, увеличиваются кисти рук, стопы и грудь, спина становится неподвижной, нос и губы утолщаются.

Лактогенный гормон гипофиза (пролактин) стимулирует лактацию – образование молока в молочных железах. Стойкая лактация в сочетании с аменореей (аномальным отсутствием или подавлением менструальных выделений) может возникать при опухоли гипофиза. Это расстройство бывает также связано с нарушениями секреторной активности гипоталамуса, в норме подавляющей высвобождение пролактина. У самок некоторых млекопитающих пролактин влияет и на другие процессы, в частности он может стимулировать секрецию гормона прогестерона желтым телом яичника. Пролактин присутствует в гипофизе особей не только женского, но и мужского пола, причем не только у млекопитающих, но и у низших позвоночных. Относительно его функций в мужском организме и у животных, не относящихся к млекопитающим, известно мало. У некоторых птиц пролактин стимулирует развитие зобного мешка. Поскольку «зобное молоко», вырабатывающееся в этом мешке, служит для вскармливания птенцов, такое действие гормона функционально сходно с его действием у млекопитающих. У рыб пролактин участвует в регуляции осмотического давления крови.