Антигельминтики и их применение в ветеринарии

Общая характеристика гельминтозов пищеварительной системы животных и фармакология основных гельмицидов, применяемых в ветеринарии.

Влияние гельминтов на организм хозяев.

Гельминты (helminthos - червь) представляют собой экологическую группу паразитических червей, имеющих широкий спектр хозяев и локализаций в различных органах и системах организма, однако, наибольшей численностью представлены именно паразиты ЖКТ.

Весь комплекс патологических влияний гельминта на организм хозяина зависит от многих факторов: вида паразита, его вирулентности, численности, места обитания (локализации), биологии развития и физиологического состояния хозяина.

Болезнетворное воздействие на организм животного, вызываемое паразитом при заражении можно разделить на несколько групп: механическое, аллергическое, токсическое, трофическое и инокуляторное.

Механическое воздействие паразита обусловлено местом его обитания и биологией развития. Так, в желудочно-кишечном тракте плоские и ленточные черви, прикрепляясь присосками и крючьями к нежной слизистой травмируют ее. Круглые черви анкилостомы острыми зубами разрывают эпителий кишечника и механически разрушают кишечные ворсинки. Гельминты, своими перемещениями раздражают интрарецепторы кишечника, вызывая у животных нервную реакцию. Кроме того, при большом скоплении крупные черви, такие, как лошадиные параскарисы, аскарис cуум у свиней и мониезии у овец и телят могут вызвать обтурацию и разрыв кишечника. Механические повреждения органов и тканей ЖКТ приводят к нарушениям их многочисленных функций, соответственно, такое воздействие паразитов можно назвать морфофункциональным.

Аллергическое воздействие паразитов заключается в том, что они выделяют в процессе жизнедеятельности продукты метаболизма, секреции и экскреции, которые обладают свойствами аллергенов. Аллергены соматического происхождения выделяются в период линьки личинок и их гибелив организме и тканях хозяина, при дестробиляции цестод в период их элиминации из организма. Аллергены гельминтов представляют собой сложные соединения – полипептиды, протеины, полисахариды и гликолипиды. Под их влиянием в организме животных возникает аллергическая реакция (эозинофилия) и формируется иммунитет различной степени напряженности.

Токсическое воздействие паразитов на организм хозяина имеет косвенный характер. Так, не известно ни одного обнаруженного у гельминтов токсина первого порядка. Однако, при хроническом течении гельминтозов, а так чаще всего и происходит, в результате нарушения обмена веществ у больных животных часто отмечают токсикозы. При гельминтозах в содержимом ЖКТ резко повышается концентрация водородных йонов, что снижает активность гидролаз, необходимых для правильного переваривания пищи.

В 15-17 раз удлиняются интервалы между эвакуаторными волнами, нарушаются сила и ритмичность сокращений кишечника, пища застаивается в ЖКТ, в результате происходит ее гнилостный распад. При этом образуются токсичные вещества: индол, скатол, меркаптен, фенол, крезол, сероводород, которые всасываются в организм. У больных животных ухудшается общее состояник, ухудшается аппетит, уменьшается число эритроцитов, содержание гемоглобина. В сыворотке крови падает содержание холинэстеразы, увеличение количества патологически светящихся лейкоцитов. Местные проявления токсического воздействия гельминтов выражаются в дистрофических и некротических изменениях тканей в местах локализации паразитов. Так, при эуритрематозе овец в поджелудочной железе наблюдают некроз стенки протоков и сглаживание структурных элементов.

Трофическое воздействие – паразиты, как известно, живут за счет питательных веществ, получаемых из организма хозяина. Цестоды питаются всей поверхностью, называемой тегументом. Это - цитоплазматическое образование, состоящее из наружной и внутренней частей, активный орган, выполняющий функции секреции, пищеварения и всасывания. Трематоды, при наличии тегумента, имеют также и пищеварительную систему. Покрытые плотной кутикулой нематоды не имеют тегумента, но пищеварительная система у них хорошо развита. Паразиты с большой биомассой используют значительную часть питательных веществ из организма хозяина. Они потребляют не только конечные продукты расщепления белков жиров и углеводов, но и витамины, гормоны, макро- и микроэлементы. Так известно, что в 1г сырой ткани зрелых члеников мониезий концентрация витамина В12 примерно соответствовала таковой в крови здоровых ягнят.

Инокуляторное воздействие. В период миграции личинки многих видов паразитов переносят на своих покровах в ткани и органы зараженных животных патогенные микроорганизмы. В результате организм обсеменяется вторичной микрофлорой, что нередко осложняет течение инвазионных еще и инфекционными заболеваниями.

Вот почему так важно вовремя проводить дегельминтизацию животных качественными лекарственными средствами.

Антигельминтики.

Антигельминтики – препараты, применяемые для дегельминтизации, т.е. освобождения животных от паразитических червей. Выбор антигельминтиков очень большой. Одни из них обладают избирательным действием, т.е. эффективны в отношении отдельных классов гельминтов, например нематод, другие характеризуются широким спектром действия и эффективны против гельминтов нескольких классов, например, нематод и цестод. Поэтому все их мы не будем рассматривать, остановимся лишь на основных действующих веществах и рассмотрим их

Антигельминтные средства могут оказывать местное и резорбтивное действие. В первом случае препараты способствуют изгнанию паразитов из ЖКТ, во втором — вызывают гибель гельминтов (на разных стадиях развития), паразитирующих в органах и тканях. Большинство гельминтов — долгоживущие организмы со сложным жизненным циклом, поэтому лекарственная устойчивость паразитов пока еще не стала существенным фактором, ограничивающим эффективность лечения.

 

 

 

Пути введения антигельминтных препаратов.

Различают следующие пути введения лекарств в организм: энтеральный (через ЖКТ) и парентеральный (минуя ЖКТ).

К первому типу относится пероральный путь, который является наиболее широко используемым способом применения противопаразитарных средств. Этот способ пригоден для индивидуальных и массовых обработок. Он в полной мере обеспечивает местное токсическое действие препаратов на имагинальные стадии гельминтов и их яйца, но, вместе с тем, после всасывания лекарственных веществ в кровь, обеспечивает и системное действие.

Парэнтеральные пути введения.

 Инъекционные пути – подкожный и внутримышечный. Инъекционно вводят антипаразитарные препараты всех классов. Недостаток этого способа заключается в его трудоемкости и необходимости обеспечения стерильности. После введения препаратов внутримышечно могут появиться местная болезненность и даже абсцессы. В то же время, инъекционный способ введения позволяет точно дозировать антгельминтные средства. На экспериментальной стадии находятся инъекционные формы пролонгированного действия, например пролонгированная форма, содержащая празиквантел. Для увеличения срока действия препарата в состав инъекционной формы включают адсорбент или вещество, замедляющее всасывание.

Путь пур-он, эффект достигается нанесением вещества на кожу, чаще вдоль позвоночника. Данная форма имеет преимущество перед пероральным и внутримышечным введением, т.к. является более легко исполняемым и безопасным для специалиста. Из недостатков следует указать раздражающее действие, при котором тканевые реакции вызываются растворителями.

В зависимости от масштаба различают индивидуальный и групповой методы применения антгельминтиков. Индивидуальный способ позволяет точно дозировать лекарственные вещества, но гораздо более трудоемок, чем групповой. Токсичные антгельминтики применяют только индивидуально. Менее токсичные препараты рекомендуется сначала применять на небольшой группе животных (3-10) голов, а при отсутствии осложнений - на всем поголовье. Нетоксичные препараты применяют без ограничений. Для группового метода применения наиболее пригоден способ введения с кормом или питьевой водой.

По преимущественному влиянию на отдельные таксоны паразитов антгельминтные средства подразделяются на следующие группы:

Нематоциды

Цестоциды

Трематоциды

По своему химическому строению антигельминтики, в основном, относятся к следующим группам:

бензимидазолы (альбендазол, мебендазол, тиклабендазол, оксибендазол и др.),

имидазолтиазолы (левамизол, нилверм),

пиримидины (пирантел),

пиперазины, пирозинизохинолины (празиквантел, дронцит),

макроциклические лактоны (ивомек, ивермектин и др),

салициланилиды (никлозамид).

замещенные фенолы (битионол, дихлорофен, вермитан),

ФОСы

 

Производные бензимидазола.

Для бензимидазолов характерна сравнительно высокая терапевтическая эффективность, широкий спектр антитгельминтного действия и низкая токсичность. Они обладают также овоцидным и лярвицидным действием. Бензимидазолы слабо растворимы в воде, в незначительной степени всасываются в желудочно-кишечном тракте. Они весьма стойки в лекарственных формах и длительное время сохраняют фармакологические свойств. Отдельные препараты (оксфендазол, альбендазол, камбендазол, парбендазол) обнаружили эмбриотоксические и тератогенные свойства. Бензимидазолы задают, главным образом, внутрь. Эти препараты более эффективны у животных с длинным желудочно-кишечным трактом, т.е. более эффективны у травоядных, чем у плотоядных.

Открытие высокой активности тиабендазола (изначально выступавшего в роли фунгицида) в отношении возбудителей кишечных нематодозов в 1961 г. положило начало применению производных бензимидазола для лечения гельминтозов человека и животных. Исследовав сотни соединений, установили, что наибольшей активностью обладали те из них, у которых заместители располагались в положениях 2 и 5 бензимидазольного кольца (Townsend and Wise, 1990). Для лечения гельминтозов широко применяются  препараты тиабендазол, мебендазол, фенбендазол, альбендазол, оксфендазол, оксибендазол, камбендазол, парбендазол, флубендазол.

Механизм действия бензимидазолов основан на ингибировании в митохондриях гельминтов фермента фумаратредуктазы в результате чего нарушается цикл Креббса и становится невозможным усвоение глюкозы. Этот процесс протекает в 30 раз интенсивнее в клетках паразита, чем в клетках хозяина. Кроме того, у паразитов нарушается синтез белка тубулина, в результате чего нарушается строение микротубулярного аппарата комплекса Гольджи в клетках паразита, что делает невозможным процесс митоза и транспорта веществ и приводит к гибели паразита. Наиболее чувствительны к бензимидазолам клетки кишечного эпителия нематод.

Производные бензимидазола (в частности, мебендазол и альбендазол) — антигельминтные средства широкого спектра действия. Особенно они эффективны при кишечных нематодозах, когда важна высокая концентрация препарата в кишечнике. Паразиты теряют подвижность и погибают, но действие препаратов развивается довольно медленно, и полное изгнание гельминтов из ЖКТ занимает несколько дней. Альбендазол высокоэффективен при кожной форме синдрома larva migrans, вызываемого анкилостомами у собак и кошек; иногда назначают также препараты тиабендазола для местного применения. Альбендазол обладает некоторой активностью в отношении анаэробных простейших, в том числе Тrichomonas vaginalis и Giardia lambiia (Ottesen et al., 1999). Оказывает он и противогрибковое действие, но его практически не используют.

Фармакокинетика.

Производные бензимидазола малорастворимы в воде, поэтому даже незначительные различия в растворимости отдельных препаратов сильно сказываются на их всасывании. Тиабендазол быстро всасывается при приеме внутрь, а его сывороточная концентрация достигает максимальной примерно через 1 ч. За сутки большая часть препарата выводится с мочой в виде 5-гидрокситиабендазола (конъюгата с глюкуроновой или серной кислотой). Напротив, мебендазол при приеме внутрь всасывается плохо и неравномерно, сывороточная концентрация препарата фактически не зависит от дозы. Низкая биодоступность мебендазола , всего 22% обусловлена как его плохим всасыванием, так и быстрым разрушением при первом прохождении через печень. В плазме мебендазол на 95% связан с белками. Он быстро метаболизируется, причем два его основных метаболита лишенные антигельминтного действия элиминируются медленнее самого мебендазола. В желчи обнаружены конъюгаты и мебендазола, и метаболитов,то есть большая его часть выводится с калом, в мочу мебендазол в неизмененном виде поступает лишь в незначительном количестве.

Всасывание альбендазола улучшается при кормлении жирной пищей и, возможно, в присутствии желчных кислот, он быстро превращается (в печени и, возможно, в кишечнике) в альбендазолсульфоксид, который и обладает высокой активностью в отношении гельминтов. Он хорошо проникает в ткани, в том числе в гидатидные цисты. Метаболиты альбендазола выводятся главным образом с мочой.

Большая часть введенного через рот фенбендазола выделяется с калом в неизмененном виде и в виде метаболитов. Около 1% выделяется с мочой. Резорбировавшийся препарат накапливается главным образом в печени и жировой ткани. Фенбендазол практически не оказывает токсичного действия на животных.

Пробензимидазолы в организме биотрансформируются в бензимидазолы (фенбендазол, альбендазол, оксфендазол). Механизм действия такой же, как у бензимидазолов, онинесколько менее эффективны, чем бензимидазолы и, вероятно вследствие этого, реже применяются. Некоторые из них обладают отрицательными отдаленными последствиями. К этой группе относятся фебантел, тиофанат.

 ИМИДАЗОЛТИАЗОЛЫ.

К имидазолтиазолам относятся бутамизол и левамизол. Левамизол первоначально широко применялся в виде смеси с неактивным изомером (нилверм, тетрамизол). В настоящее время левамизол используется в чистом виде.

Имидазолтиазолы обладают очень широким спектром нематоцидного действия, но довольно токсичны. Механизм их действия основан на блокировании ряда ферментных систем у нематод и антихолинэстеразном действии. Хорошо растворимы в воде, что позволяет применять их в инъекционных лекарственных формах, а также путем выпаивания. Быстро выводятся из организма. Левамизол способен проявлять иммунностимулирующие свойства за счет увеличения количества Т-лимфоцитов, однако для этого необходимо продолжительное введение, что повышает риск отрицательного воздействия на другие гематологические показатели.