Механизм действия стероидных гормонов»

Многосторонность биологического действия стероидных гормонов затрудняет их медицинское использование. Предпринятая в 50-х гг. пытались использовать кортизон (один из кортикоидов) для лечения ревматоидного артрита, что потерпело неудачу ввиду развития атрофии надпочечников и подавления иммунитета при длительном  применении. Основное направление химической модификации стероидных гормонов-поиск аналогов, обладающих узким направленным спектром биологического действия. В силу жесткости хирального скелета стероидных гормонов они являются также и объектом многочисленных стереохимических исследований.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II.  Механизм действия стероидных (жирорастворимых) гормонов

Стероидные гормоны— относительно небольшие гормоны, проникающие  через клеточную мембрану. Гормон связывается с рецептором в цитоплазме. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс транспортируется в ядро клетки, где вступает в обратимое взаимодействие с ДНК и индуцирует синтез белка (фермента) или нескольких белков. Путем включения специфических генов на определенном участке ДНК одной из хромосом синтезируется матричная (информационная) РНК (мРНК),  которая переходит из ядра в цитоплазму, присоединяется к рибосомам и индуцирует здесь синтез белка (рис. 2). Стероидные гормоны вызывают синтез новых ферментных молекул. В связи с этим эффекты стероидных гормонов проявляются намного медленнее, чем действие пептидных гормонов, но длятся обычно дольше.

Рис. 2 Механизм действия стероидных гормонов: I — гормон проникает в клетку и связывается с рецептором в цитоплазме; II — рецептор транспортирует гормон в ядро; III — гормон обратимо взаимодействует с ДНК хромосом; IV — гормон активирует ген, на котором образуется матричная (информационная) РНК (мРНК); V — мРНК выходит из ядра и инициирует синтез белка (обычно фермента) на рибосомах; фермент реализует конечный гормональный эффект; 1 — клеточная мембрана, 2 — гормон, 3 — рецептор, 4 — ядерная мембрана, 5 — ДНК, 6 — мРНК, 7 — рибосома, 8 — синтез белка (фермента)

Схематично это выглядит так:

1.     Проникновение  стероида (С) в клетку ;

2.     Образование  комплекса СР. Все Р стероидных  гормонов представляют собой  глобулярные белки примерно одинакового  размера, с очень высоким сродством связывающие гормоны;

3.     Трансформация  СР в форму, способную связываться  ядерными акцепторами [СР] Любая  клетка содержит всю генетическую  информацию. Однако при специализации  клетки большая часть ДНК лишается  возможности быть матрицей для синтеза иРНК. Это достигается путем сворачивания вокруг белков гистонов, что ведет к препятствию транскрипции. В связи с этим генетический материал клетки можно разделить на ДНК 3-х видов:

·        транскрипционно-неактивная;

·        постоянно экспрессируемая;

·        индуцируемая гормонами или другими  сигнальными молекулами.

4.     Связывание [СР] с хроматиновым акцептором. Следует  отметить, что этот этап действия  полностью не изучен и имеет  ряд спорных моментов. Считается  что [СР] взаимодействует со специфическими участками ДНК так, что это дает возможность РНК-полимеразе вступить в контакт к определенным доменам ДНК.

Интересным является опыт, который показал, что период полужизни иРНК при стимуляции гормоном увеличивается. Это приводит к многим противоречиям: становится непонятно увеличение количества иРНК свидетельствует ли это, о том что [СР] повышает скорость транскрипции или увеличивает период полужизни иРНК; в то же время увеличение полужизни иРНК объясняется наличием большого числа рибосом в гормон-стимулированной клетке, которые стабилизируют иРНК или другим действием [СР] неизвестным для нас на сегодняшний момент.

5. Избирательная инициация  транскрипции специфических иРНК;

6. Координированный синтез  тРНК и рРНК. Можно полагать, что основной эффект [СР] состоит в разрыхлении конденсированного хроматина, что ведет к открыванию доступа к нему молекул РНК-полимеразы. Повышение количества иРНК приводит к увеличению синтеза тРНК и рРНК.

7. Процессинг первичных  РНК; 

8. Транспорт мРНК в  цитоплазму;

9. Синтез белка; 

10. Посттрансляционная  модификация белка. 

Однако, как показывают исследования, это основной, но не единственно  возможный механизм действия гормонов. Например, андрогены и эстрогены  вызывают увеличение в некоторых  клетках цАМФ что дает возможность предположить, что для стероидных гормонов имеются также мембранные рецепторы. Это показывают что стероидные гормоны действуют на некоторые чувствительные клетки как водорастворимые гормоны.

Вторичные посредники Пептидные  гормоны, амины и нейромедиаторы в отличие от стероидов являются гидрофильными соединениями и не способны легко проникать через плазматическую мембрану клетки. Поэтому они взаимодействуют с расположенными на поверхности клетки мембранными рецепторами. Гормон-рецепторное взаимодействие иницирует высококоординированную биологическую реакцию, в которой могут участвовать многие клеточные компоненты, причем некоторые из них расположены на значительном расстоянии от плазматической мембраны. цАМФ  - первое соединение, которое открывший его Сазерленд назвал «вторым посредником», потому что «первым посредником» он считал сам гормон, вызывающий внутриклеточный синтез «второго посредника», который опосредует биологический эффект первого. На сегодняшний день можно назвать не менее 3 типов вторичных посредников:

1)циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ);

2)ионы Ca;

3)метаболиты фосфатидилинозитола. 

С помощью таких систем небольшое число молекул гормона, связываясь с рецепторами, вызывает продукцию гораздо большего числа  молекул второго посредника, а последние в свою очередь влияют на активность еще большего числа белковых молекул. Таким образом, происходит прогрессивная амплификация сигнала, исхдно возникающего при связывании гормона с рецептором.

Упрощенно действие гормона  через цАМФ можно представить так:

гормон -> стереоспецифический  рецептор ->(второй посредник) ->ответ  клетки-мишени

Каждый гормон оказывает  на клетку-мишень регулирующий эффект тогда, когда он в качестве лиганда  связывается со специфичным для  него белком-рецептором в составе клетки-мишени.

Следует отметить, что  рецепторы тоже являются динамическими  структурами. Это означает, что их количество может или снижаться  или повышаться. Например, у людей  с увеличенной массой тела уменьшается  количество рецепторов инсулина. Опыты показали, что при нормализации их массы замечается увеличение количества рецепторов до нормального уровня. Иными словами, при повышении или снижении концентрации инсулина имеют место реципрокные изменения концентрации рецепторов. Считается, что это явление может защитить клетку от слишком интенсивной стимуляции при неадекватно высоком уровне гормона. Активация аденилатциклазы (А) тоже является регулируемым процессом. Ранее считалось, что гормон (Г), связываясь с рецептором (Р), изменяет его конформацию, что приводит к активированию А. Однако оказалось, что А, является аллостерическим ферментом, который активируется под действием ГТФ. ГТФ переносит специальный белок (трансдуктор) G. В связи с этим была принята модель , описывающая не только активацию А, но и терминацию этого процесса. Некоторые факторы оказывают ингибирующее действие на А и вызывают снижение концентрации цАМФ. Примерами агонистов стимулирующих циклазу, могут служить глюкагон, АДГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ. К факторам ингибирующим циклазу, относятся опиоиды, соматостатин, ангиотензин II и ацетилхолин. Адреналин может как стимулировать (через b-рецепторы), так и ингибировать (через a-рецепторы) данный фермент. Возникает вопрос каким же образом осуществляется двунаправленная регуляция А. Оказалось, что ингибирующая система включает в себя трехмерный белок, чрезвычайно похожий на приведенный выше G-белок. После фосфорилирования белков-ферментов в ходе выше описанных реакций (см. рис 1) изменяется их конформация. Следовательно изменяется и конформация их активного центра, что ведет к их активированию или ингибированию. Получается, что благодаря вторичному посреднику цАМФ в клетке активируются или ингибируется действие специфичных для нее ферментов, что вызывает определенный биологический эффект свойственный для этой клетки. В связи с этим несмотря на большое количество ферментов, которые действуют через вторичный посредник цАМФ, в клетке возникает определенный, специфический ответ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Когда гормон, находящийся  в крови, достигает клетки-мишени, он вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами; рецепторы "считывают послание" организма, и в клетке начинают происходить определенные перемены. Каждому конкретному гормону соответствуют исключительно "свои" рецепторы, находящиеся в конкретных органах и тканях - только при взаимодействии гормона с ними образуется гормон-рецепторный комплекс. Механизмы действия гормонов могут быть разными. Одну из групп составляют гормоны, которые соединяются с рецепторами, находящимися внутри клеток - как правило, в цитоплазме. К ним относятся гормоны с липофильными свойствами - например, стероидные гормоны (половые, глюко- и минералокортикоиды), а также гормоны щитовидной железы. Будучи жирорастворимыми, эти гормоны легко проникают через клеточную мембрану и начинают взаимодействовать с рецепторами в цитоплазме или ядре. Они слабо растворимы в воде, при транспорте по крови связываются с белками-носителями. Считается, что в этой группе гормонов гормон-рецепторный комплекс выполняет роль своеобразного внутриклеточного реле - образовавшись в клетке, он начинает взаимодействовать с хроматином, который находится в клеточных ядрах и состоит из ДНК и белка, и тем самым ускоряет или замедляет работу тех или иных генов. Избирательно влияя на конкретный ген, гормон изменяет концентрацию соответствующей РНК и белка, и вместе с тем корректирует процессы метаболизма. Биологический результат действия каждого гормона весьма специфичен. Хотя в клетке-мишени гормоны изменяют обычно менее 1% белков и РНК, этого оказывается вполне достаточно для получения соответствующего физиологического эффекта.

 

 

 

Список литературы:

 

1. Балаболкин М.И., Эндокринология, - М.: Медицина, 1989
2. Ковганко Н.В., Ахрем А. А., Стероиды (экологические функции), Минск, 1990
3. Комиссарен-ко В. П., Минченко А. Г., Тронько Н. Д., Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов, К., 1986;
4. Орлов Р.С., Ноздрачёв А.Д., Нормальная физиология, - М.: «Гэотар-Медиа», 2006
5. Потемкин В.В., Эндокринология, - М.: Медицина, 1978