Современная упаковка аэрозольных лекарственных форм

• не гидролизуются;
• малотоксичны;
• дешевле фреонов.

Недостатки:

• огне- и горючеопасны, поэтому чаще всего их используют как добавку к смеси пропеллентов.

3. Хлорированные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид,

метиленхлорид и др.).

Достоинства:

• являются растворителями и сорастворителями действующих и вспомогательных веществ;
• имеют низкую токсичность.

Недостатки:

• имеют низкое давление паров, поэтому используются в смеси пропеллентов;
• огнеопасны.

II. К легколетучим органическим  растворителям относятся диметиловый, диэтиловый и этилметиловый эфиры. Применяются крайне редко, так как огнеопасны, взрывоопасны и оказывают наркотическое и раздражающее действие на организм.

Таким образом, в настоящее время в производстве фармацевтических аэрозолей наиболее широко применяются некоторые сжиженные и сжатые газы: хладоны 11, 12, 13, 14, азот, углекислый газ, реже - пропан, бутан, изобутан.

 

1.3. Номенклатура фармацевтических аэрозолей

 

К аэрозольным препаратам, заменяющим лекарства для внутреннего  употребления, относится обширная группа аэрозолей, получивших название ингаляционных. Они выделяются из аэрозольной упаковки в форме раствора или порошка. Размер аэрозольных частиц 0,5 - 10 мкм [6]. Лекарственные средства в  форме аэрозолей отличаются повышенной фармакологической активностью  за счет резкого увеличения активной поверхности. Так, 1 мл жидкости, превращенной в аэрозоль, образует 15 000 000 мельчайших капель с суммарной площадью поверхности 1,2 м2. Аэрозоли лекарственных веществ, вводимые в дыхательные пути, действуют на их слизистую оболочку и рецепторный аппарат, усиливая функцию мерцательного эпителия, секрецию слизистых желез, снижая тонус гладкой мускулатуры бронхов, улучшая функцию внешнего дыхания, оказывая благотворное влияние на состояние центральной нервной системы и сердечно - сосудистой системы [4]. При ингаляции аэрозолей существенное значение имеет воздействие вдыхаемых веществ на рецепторы обонятельного нерва. Терапия ингаляционными препаратами (в основном глюкокортико-стероидами) является ведущим методом лечения у больных бронхиальной астмой. Она, в отличие от системной терапии, позволяет препаратам в необходимой концентрации достигать легких при малом системном воздействии. В состав аэрозолей для  внутреннего употребления входят средства для лечения легочных и простудных заболеваний, симптоматические средства, облегчающие приступы бронхиальной астмы, приступы удушья при эмфиземе легких и спазмах бронхов, а также  многочисленные средства для лечения  заболеваний внутренних органов  и заменяющие соответствующие инъекции. 
В качестве активных веществ  в ингаляционных аэрозолях используются кортикостероиды, антибиотики, препараты  сердечных гликозидов, нитрофураны, сульфаниламиды, эфирные масла, различные антисептики и многие другие [4]. Например, препарат «Ингалипт» представляет собой водный раствор сульфаниламидов, антисептиков, корригентов и эфирных масел. Препарат «Каметон» предназначен для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, включает ментол, эквалиптовое, камфорное, касторовое и оливковое масла, спиртовой раствор фурацилина и хлорэтон.  
В числе других препаратов следует назвать сердечные и  противоревматические средства, инсулин, диуретики и др. Они с успехом  могут заменять инъекционные лекарственные  средства, что является чрезвычайно  важным в терапии ряда заболеваний. 

Фармацевтические аэрозоли для наружного применения занимают важнейшее место среди аэрозольных  лекарственных форм и широко используются в дерматологии и хирургии, гинекологии, акушерстве и проктологии. Теоретически и практически все заболевания  местного характера можно лечить аэрозольными препаратами, которые  могут быть получены в форме раствора, мази, эмульсии, пасты, порошка и  пластической пленки.

Специальными областями  применения аэрозольных лекарственных  форм являются гинекология, акушерство и проктология. Нередко в этих областях имеются те же показания  к применению аэрозолей, что в  дерматологии и хирургии. Наряду с  этим аэрозоли применяются в качестве контрацептивных средств, для борьбы с вагинальными инфекциями.  
В качестве активных лекарственных  веществ в дерматологических  аэрозольных формах используются антибиотики, кортикостероиды, антисептики, анестетики и др.

Самостоятельное значение в  практике лечения ожогов приобрели  аэрозольные препараты, обеспечивающие быстроту и равномерность нанесения  препарата на раневую поверхность, возможность оказания помощи в максимально  ранние сроки после ожога, доступность  использования. Антибиотический аэрозольный препарат «Олазоль», активными компонентами которого являются левомицетин и облепиховое масло. Разработана технология получения мазевых аэрозолей с пантенолом, способствующих быстрому заживлению раневого процесса.  
Применение аэрозолей  в форме пластических пленок значительно  облегчает лечение ран и особенно ожогов. Пластические пленки в дерматологии могут служить фиксаторами, местными локализаторами, пролонгаторами действия лекарственных веществ, а также для закрытия и защиты раны от контактной инфекции из воздуха. В таблице 1 представлена номенклатура современных аэрозольных препаратов [9, 12].

Таблица 1- Номенклатура фармацевтических аэрозолей

№№ п/п	Торговое название	МНН	Лекарственная форма	Производитель	Показания к применению
1	2	3	4	5	6
1	Беклазон Эко	Беклометазон	аэрозоль	Нортон - Ирландия	Заболевания нижних дыхательных путей (бронхиальная астма, бронхообструк-тивные заболевания)
2	Будекорт	Будесонид	аэрозоль	Ципла Лимитед - Индия
3	Атровент Н	Ипратропия бромид	аэрозоль	Берингер - Германия
4	Интал	Кромоглициевая кислота	аэрозоль	Авентис - Великобритания
5	Саламол Эко	Сальбутамол	аэрозоль	Нортон -Ирландия
6	Беротек Н	Фенотерол	аэрозоль	Берингер - Германия
7	Фликсотид	Флутиказон	аэрозоль	ГлаксоСмитКляйн- Польша
8	Атимос	Формотерол	аэрозоль	Кьези Фармацевтичи-Италия
9	Пантенолспрей	Декспантенол	аэрозоль	Аэрофарм- Германия	Инфекции кожи
10	Дактарин	Миконазол	аэрозоль	Фармасол -Великобритания	Микозы
11	Гексорал	Гексидитин	аэрозоль	Пфайзер ПГМ - Франция	Воспалительные заболевания верхних дыха-тельных путей
12	Каметон	-	аэрозоль	Фармстандарт - Россия
13	Ингалипт	-	аэрозоль	Мосхимфармпрепараты - Россия
14	ИРС 19	-	аэрозоль	Солвей - Франция	Бактериальная вакцина

 

1	2	3	4	5	6
15	Беклорин	Беклометазон	спрей	Альдо-Юнион - Испания	Аллергический ринит
16	Насобек	Беклометазон	спрей	АЙВЭКС - Чешская Республика
17	Кромоглин	Кромоглициевая кислота	спрей	Ратиофарм - Германия
18	Назонекс	Мометазон	спрей	Шеринг-Плау - Бельгия
19	Аква Марис	-	спрей	Ядран - Хорватия	Профилактика инфекций, промывание ран, гигиенические процедуры полости носа
20	Флуимарин	-	спрей	МПЦ Интернейшнл С.А. - Люксембург
21	Маример	-	спрей	Лаборатории Жильбер - Франция
22	Ризосин	-	спрей	Синтез АКО - Россия
23	Ксимелин	Ксилометазолин	спрей	Никомед -Дания	Инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов
24	Санорин	Нафазолин	спрей	АЙВЭКС- Чешская Республика
25	Несопин	Оксиметазолин	спрей	Синтез АКО - Россия
26	Риноспрей	Трамазолин	спрей	Институт де Андгели - Италия
27	Каметон	-	спрей	Випс-Мед -Россия
28	Стрепсилс плюс	-	спрей	БСМ Лтд - Великобритания
29	Стопангин	-	спрей	АЙВЭКС - Чешская Республика
30	Пропосол	-	спрей	Алтайвитамины- Россия
31	Лидокаин	Лидокаин	спрей	Эгис -Венгрия	Анестезия слизистых и кожи
32	Бусерелин	Бусерелин	спрей	Фарм-Синтез- Россия	Препараты, оказывающие системное воздействие
33	Миакальцик	Кальцитонин	спрей	Новартис - Франция
34	Нитроспрей	Нитроглицерин	спрей	Фармстандарт - Россия
35	Нитроминт	Нитроглицерин	спрей	Эгис- Венгрия

 

 

 

ГЛАВА 2. Современные требования к производству аэрозолей

 

Основными технологическими стадиями производства аэрозолей являются приготовление концентратов (препаратов из лекарственных и вспомогательных веществ без пропеллента); получение смеси пропеллентов; заполнение баллонов и оценка их качества. Производство аэрозолей отличается повышенной пожаро- и взрывоопасностью, трудоемко, требует значительного количества складских помещений. К условиям хранения баллонов под давлением предъявляются особые требования [5].

 

2.1. Устройство аэрозольной упаковки

 

Производство аэрозолей осуществляется на специализированных химико-фармацевтических предприятиях с высокой автоматизацией производства [14].

На рисунке 1 представлена общая схема аэрозольной упаковки, которая состоит из металлического (алюминиевого или жестяного), пластмассового или стеклянного баллона (контейнера), клапанного устройства 2 с распылительной головкой 3 и сифонной трубкой 4. Поверх распылительной головки обычно надевается защитный колпачок, который предохраняет ее от случайного нажима. Общая схема работы стандартного клапанного устройства: при нажатии головки шток 5 перемещается вниз, образуя затор между кольцевым выступом 9 и ниппелем 2. Смесь под давлением по сифонной трубке 8, надетой на капроновый карман 7, через кольцевой паз и зазор поступает в головку. Пружина 6 служит для возвращения головки в первоначальное положение. Корпус клапана 4 герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки 3. При выходе продукта из сопла происходит его механическое распыление.

Имеется очень много конструкций клапанных устройств в зависимости от назначения: клапаны для жидких продуктов, пен, вязких продуктов, порошков и суспензий, дозирующие клапаны и клапаны специального назначения.

Рисунок 1 – Общая схема устройства аэрозольной упаковки

 

Ко всем элементам аэрозольной упаковки предъявляются достаточно жесткие требования, т.к. они должны выдерживать давление 5-6 атм. Рабочее давление в баллоне 2-3 атм.

Наиболее распространенным материалом для изготовления аэрозольных баллонов является металл: белая жесть, черная жесть, алюминий. Металлические баллоны могут состоять из трех, двух и одной детали (моноблок).

Трехдетальный баллон из белой жести появился одним из первых и в настоящее время наиболее распространен. В США баллоны такого типа были выпущены в 40-х годах. Подобный баллон изготавливается по следующей схеме. На листы жести наносится лакокрасочное покрытие, затем лист на специальном станке скручивается в цилиндр необходимого диаметра и сваривается по шву. Дно и крышка изготавливаются отдельно (штамповкой) и прикатываются (привальцовываются) к корпусу, образуя двойной шов, состоящий из пяти слоев жести.

На современном этапе развития производства баллонов для аэрозольной упаковки появились моноблочные баллоны из алюминия. Благодаря отсутствию швов, они отличаются высокой надежностью в отношении герметичности и прочности. Цилиндрические корпуса таких баллонов изготавливают из плоской заготовки с помощью мощных прессов ударного выдавливания. Распространению алюминиевых баллонов способствовали: простая технология изготовления, возможность придания им различной формы и наружного оформления, в том числе возможность анодирования.

 

 

2.2. Технологический процесс  производства аэрозолей

 

Технологический процесс производства аэрозолей состоит из следующих стадий:

I. Производство баллонов и клапанораспылительных  устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных  производств.

II. Приготовление концентратов  лекарственных и вспомогательных  веществ (без пропеллента). Готовят  в соответствии  с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.

Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

• подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;
• перекачивание насосом и др.

IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.