Медиаторные системы мозга

 

Широко распространенная аминокислота глицин также, видимо, служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин.

 

Глутаминовая кислота при электрофоретическом нанесении обладает возбуждающим действием. Так как глутаминовая кислота обнаружена в ЦНС повсюду, весьма вероятно, что она не только является предшественником гамма-аминомасляной кислоты, но, кроме того, сама действует как медиатор.

 

Гистамин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Довольно высокие концентрации гистамина обнаружены в гипофизе и в соседнем срединном возвышении гипоталамуса. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок.

 

Молекулы нейроактивных пептидов представляют собой более или мене длинные цепи аминокислот. Предполагается, что вещество, которое служит медиатором в первичных афферентных волокнах в спинном мозге, является нейроактивным пептидом. Некоторые из нейроактивных пептидов представляют собой нейрогормоны, т.е. вещества, которые высвобождаются из нервных клеток, а затем переносятся кровотоком к их мишеням (не являющимся нейронами). К таким пептидам относятся либерины (рилизинг - гормоны), которые действуют на аденогипофиз, антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе и хранятся в нейрогипофизе.

Нейромедиаторы - это вещества, которые характеризуются следующими признаками. 

Накапливаются в пресинаптической структуре в достаточной концентрации.

Освобождаются при передаче импульса.

Вызывают после связывания с постсинаптической мембраной изменение скорости метаболических процессов и возникновение электрического импульса.

Имеют систему для инактивации или транпортную систему для удаления из синапса, обладающие к ним высоким сродством.

Таким образом, нейромедиаторы играют важную роль в функционировании нервной ткани, обеспечивая синаптическую передачу нервного импульса. Их синтез происходит в теле нейронов, а накопление - в особых везикулах, которые постепенно перемещаются с участием систем нейрофиламентов и нейротрубочек к кончикам аксонов.

Химическая классификация нейромедиаторов

Аминокислоты (и их производные). К ним относят таурин, норадреналсеротонин, гистамин, серотонин

.  Таурин образуется  из аминокислоты цистеина. Сначала  происходит окисление серы в SH-группе  до остатка серной кислоты (процесс  идет в несколько стадий), а  затем происходит декарбоксилирование. Таурин - это необычная кислота, в которой нет карбоксильной группы, а имеется остаток серной кислоты.

 

Таурин принимает участие в проведении нервного импульса в процессе зрительного восприятия.

 

Ацетилхолин. Для синтеза холина требуются аминокислоты серин, метионин. Этаноламин может быть использован и в готовом виде. Но, как правило, из крови в нервную ткань поступает уже готовый холин. Второй же - предшественник этого нейромедиатора - Ацетил-КоА, синтезируется в нервных окончаниях.

 

Продукт этой реакции ацетилхолин участвует в синаптической передаче нервного импульса. Он накапливается в синаптических пузырьках, образуя комплексы с отрицательно заряженным белком везикулином. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется с помощью специального синаптического механизма.

Синапс – это функциональный контакт специализированных участков плазматических мембран двух возбудимых клеток. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, синаптической щели и постинаптической мембраны. Мембраны клеток в месте контакта имеют утолщения в виде бляшек – нервных окончаний. Нервный импульс, достигший нервного окончания, не в состоянии преодолеть возникшее перед ним препятствие - синаптическую щель. После этого электрический сигнал преобразуется в химический. Пресинаптическая мембрана содержит специальные канальные белки, подобные белкам, формирующим натриевый канал в мембране аксона. Они тоже реагируют на мембранный потенциал, изменяя свою конформацию и формируют канал. В результате ионы Са2+ проходят через пресинаптическую мембрану по градиенту концентраций в нервное окончание. Градиент концентраций Са2+ создается работой Са2+-зависимой.

 

АТФазы – кальциевым насосом. Повышение концентрации Са2+ внутри нервного окончания вызывает слияние 200-300 имеющихся там везикул, заполненных ацетилхолином, с плазматической мембраной. Далее ацетилхолин секретируется в синаптическую щель путем экзоцитоза, и присоединяется к рецепторным белкам, расположенным на поверхности постсинаптической мембраны.

 

Ацетилхолиновый рецептор представляет собой трансмембранный олигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий из 6 субъединиц: 2-бета, 1-гамма и 1-дельта. Плотность расположения белков-рецепторов в постсинаптической мембране очень велика - около 20000 молекул на 1 мкм2. Пространственная структура рецептора строго сооответствует конформации медиатора.

 

При взаимодействии с ацетилхолином белок-рецептор так изменяет свою конформацию, что внутри него формируется натриевый канал. Катионная селективность канала обеспечивается тем, что ворота канала сформированы отрицательно заряженными аминокислотами. Таким образом, повышается проницаемость постсинаптической мембраны для натрия и возникает новый импульс (или сокращение мышечного волокна). Деполяризация постсинаптической мембраны вызывает диссоциацию комплекса «ацетилхолин-белок-рецептор» и ацетилхолин освобождается в синаптическую щель. Как только ацетилхолин оказывается в синаптической щели, он за 40 мкс подвергается быстрому гидролизу под действием фермента ацетилхолинэстеразы.

 

Во время гидролиза ацетилхолина образуется промежуточный фермент-субстратный комплекс, в котором ацетилхолин связан с активным центром фермента через серин.

 

Необратимое ингибирование холинэстеразы вызывает смерть. Ингибиторами холинэстеразы являются фосфорорганические соединения (хлорофос, дихлофос, табун, зарин, зоман, бинарные яды). Эти вещества связываются ковалентно с серином в активном центре фермента. Некоторые из них синтезированы в качестве инсектицидов, а некоторые – в качестве боевых отравляющих веществ (нервно-паралитические яды). Смерть наступает в результате остановки дыхания.

 

Обратимые ингибиторы холинэстеразы используются как лечебные препараты. Например, при лечении глаукомы и атонии кишечника.

 

^ Катехоламины: норадреналин  и дофамин. Адренэргические синапсы встречаются в постганглионарных волокнах, в волокнах симпатической нервной системы, в различных отделах головного мозга. Катехоламины в нервной ткани синтезируются по общему механизму из тирозина. Ключевой - фермент синтеза – тирозингидроксилаза, ингибируемая конечными продуктами.

 

Норадреналин – медиатор в постганглионарных волокнах симпатической и в различных отделах ЦНС.

 

Дофамин – медиатор проводящих путей, тела нейронов которого расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль произвольных движений. Поэтому при нарушении дофаминэргической передачи возникает заболевание паркинсонизм.

 

Катехоламины, как и ацетилхолин, накапливаются в синаптических пузырьках и тоже выделяется в синаптическую щель при поступлении нервного импульса. Но регуляция в адренэргическом рецепторе происходит иначе. В пресинаптической мембране здесь имеется специальный регуляторный белок - ахромогранин (Мм = 77 кДа), который в ответ на повышение концентрации медиатора в синаптической щели связывает уже выделившийся медиатор и прекращает его дальнейший экзоцитоз. Фермента, разрушающего медиатор, в адренэргических синапсах нет. После передачи импульса молекулы медиатора перекачивается специальной транспортной системой путем активного транспорта с участием АТФ обратно через пресинаптическую мембрану и включается вновь в везикулы. В пресинаптическом нервном окончании излишек медиатора может быть инактивирован моноаминоксидазой, а также катехоламин-О-метилтрансферазой путем метилирования по оксигруппе. Кокаин тормозит активный транспорт катехоламинов.

 

Передача сигнала в адренэргических синапсах протекает по механизму, известному Вам из лекций по теме «Биохимия гормонов» с участием аденилатциклазной системы. Связывание медиатора с постсинаптическим рецептором почти мгновенно вызывает повышение концентрации ц-АМФ, что приводит к быстрому фосфорилированию белков постсинаптической мембраны. В результате изменяется генерация нервных импульсов постсинаптической мембраной (тормозится). В некторых случаях непосредственной причиной этого является повышение проницаемости постсинаптической мембраны для калия, либо снижением проводимости для натрия (эти события приводят к гиперполяризации).

 

ГАМК – тормозной медиатор. Повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия. Это ведет к изменению мембранного потенциала.

Глицин – тормозной медиатор, по вызываемым эффектам подобен гамк.

Пептиды. Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Функционируют только в высших отделах нервной системы.

 

Эти пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только нейромедиаторов, но и гормонов. Передают информацию от клетки к клетке по системе циркуляции.

 

Сюда относятся:

нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин, либерины, статины). Эти вещества одновременно и гормоны и медиаторы;

гастроинтестинальные пептиды (гастрин, холецистокинин). Гастрин вызывает чувство голода, холецистокинин вызывает чувство насыщения, а также стимулирует сокращение желчного пузыря и функцию поджелудочной железы;

опиатоподобные пептиды (или пептиды обезболивания). Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты (например, морфин), тем самым имитируют их действие. Общее название - эндорфины - вызывают обезболивание. Они легко разрушаются протеиназами, поэтому их фармакологический эффект незначителен;

пептиды сна. Их молекулярная природа не установлена. Известно лишь, что их введение животным вызывает сон;

пептиды памяти (скотофобин). Накапливается в мозге крыс при тренировке на избегание темноты;

пептиды - компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Показано, что введение ангиотензина-II в центр жажды головного мозга вызывает появление этого ощущения и стимулирует секрецию антидиуретического гормона.

Образование пептидов происходит в результате реакций ограниченного протеолиза, разрушаются также под действием протеиназ.

 

4. Нейромедиаторы как средства лечения депрессии

 

Психотерапевтические средства лечения депрессии хороши не только для лечения, но и для профилактики. Не допустить возникновения заболевания куда лучше, чем потом с ним отчаянно бороться. Но уж если случилось, если проглядели, если подловила нас депрессия, опускать руки и вовсе нельзя. Депрессия – враг серьезный, но извести его можно. И для этих целей кроме психотерапевтических средств требуются зачастую и средства лекарственные, то есть антидепрессанты. Ничего страшного в антидепрессантах нет, и это хорошо понимаешь, если тебе известно, что они из себя представляют.

 

Следует понимать, что всякий психический механизм не живет в нашей голове просто так, у него есть материальный субстрат, а именно – состояние нашей мозговой ткани. В целом мозг напоминает собой, с одной стороны, маленькую электростанцию, а с другой – сложно организованную информационную сеть, нечто среднее между телефонной компанией и Интернетом. Собственно мозговая ткань – это скопления связанных друг с другом нервных клеток, а все наши психические процессы, то есть то, что мы ощущаем, думаем, чувствуем, – это биологическое электричество, бегающее от одной нервной клетки к другой по определенным траекториям. Это биологическое электричество имеет химическую природу, здесь велика роль разнообразных ионов, и самое главное – химических веществ, называемых нейротрансмиттерами (буквально – «передающие нервный импульс»), или нейромедиаторами.

 

Имена этих нейромедиаторов – серотонин (его еще называют «гормоном радости»), норадреналин и дофамин. В целом, норадреналину приписываются функции поддержания нас в бодрствующем состоянии, то есть, чтобы мы не клевали носом целый день напролет. Без него не обходится и наша сообразительность, которая может пропасть при его недостатке. Серотонин обеспечивает наше настроение, половую активность, аппетит, сон, чувствительность к боли и многое другое. Дофамину исследователи вменяют роль регулятора мышечных движений, считается, что он принимает участие в формировании наших поведенческих реакций, отвечает за депрессивную ангедонию (то есть утрату способности испытывать удовольствие). Иными словами, какой бы симптом депрессии мы ни взяли, можно с большой точностью сказать, с каким именно нейромедиатором у нас возникли проблемы. То ли это нарушения сна и дневная сонливость, то ли наша вялость и несообразительность, то ли само сниженное настроение и чувство тревоги – всё это имеет свой материальный субстрат, а именно: проблему недостатка какого-то из перечисленных нейромедиаторов. Они не передают нужные импульсы в нужном месте и в нужном объеме, а потому наш мозг просто не справляется с возложенными на него обязанностями – и вот уже депрессия... 

 

В результате острого или хронического стресса все системы нашего мозга перенапрягаются, и достаточно быстро развивается недостаток нейромедиаторов, ресурсы истощаются и нервные импульсы, которые прежде бегали от одной нервной клетки к другой, как часы, теперь встают, тормозятся, а то и вовсе отказываются возникать. По сути дела, во время стресса мы осуществляем своеобразный перерасход веществ, переносящих в мозгу биологическое электричество. Кроме прочего, на этом фоне изменяется и состояние самих нервных клеток – они становятся менее чувствительны к нейромедиаторам. И теперь мы имеем не только психологическую, не только -