Задержка полового созревания

Физикальное исследование

Проводят общий осмотр, измеряют рост и массу тела, фиксируют особенности распределения и степень развития подкожножировой ткани. Рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами. Отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесённых операций, в том числе на черепе. Оценку стадии полового созревания девочки проводят с учётом степени развития молочных желёз и полового (лобкового) оволосения (критерии Таннера 1969 года с современными поправками).

При осмотре наружных половых органов наряду с оценкой линии роста волос на лобке оценивают форму и размеры клитора, больших и малых половых губ, особенности гимена и наружного отверстия уретры. Обращают внимание на окраску кожи половых губ, цвет слизистой оболочки преддверия влагалища, характер выделений из половых путей.

Осмотр стенок влагалища и шейки матки (кольпоскопию) следует проводить, используя специальные тубусы или детские зеркала разных размеров с освещением. Для уменьшения диагностических ошибок ректоабдоминальное исследование целесообразно проводить после очистительной клизмы, которую назначают больной накануне осмотра.

Лабораторные исследования

   Гормональное обследование.

—Определение содержания ФСГ, ЛГ, эстрадиола и ДГЭАС (по показаниям тестостерона, кортизола, 17-ОП, прегненолона, прогестерона, СТГ, пролактина, ТТГ, свободного Т4, АТ к тиреоидной пероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе ЗПС. При конституциональной ЗПС и гипогонадотропном гипогонадизме наблюдают снижение концентрации ЛГ и ФСГ. При первичном поражении гонад у девочек в возрасте 11–12 лет уровень гонадотропных гормонов во много раз превышает верхнюю границу нормы для женщин репродуктивного возраста. Уровень эстрадиола соответствует допубертатным значениям (менее 60 пмоль/л) у всех больных с ЗПС. Содержание ДГЭАС у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом соответствует возрасту; при гипогонадотропном гипогонадизме, в том числе функциональном, — ниже возрастного норматива.

—Проведение пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ (применение пробы у больных с костным возрастом менее 11 лет не информативно!). Пробу проводят в утренние часы после полноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды — за 15 мин и непосредственно передвведением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования, вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25– 50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяют через 30 мин после введения препарата, ФСГ — через 60–90 мин. Повышение уровня гонадотропинов (одинаковое для ЛГ и ФСГ) до значений, превышающих 5 МЕ/л, указывает на достаточные резервные и функциональные возможности гипофиза у больных с функциональной незрелостью и заболеваниями гипоталамуса. При повышении уровня ФСГ до 10 МЕ/л и более и его преобладании над уровнем ЛГ можно констатировать скорое менархе (в год обследования). Наоборот, преобладание стимулированного уровня ЛГ над ФСГ служит частым признаком частичных ферментативных дефектов синтеза половых стероидов у больных с ЗПС. Отсутствие динамики или незначительное повышение стимулированного уровня ЛГ и ФСГ, не достигающее пубертатных значений (ниже 5 МЕ/л), свидетельствует о сниженных резервных возможностях гипофиза у больных с гипопитуитаризмом врождённой или органической природы. Отрицательная проба не позволяет разграничить патологию гипоталамуса и гипофиза. Гипергонадотропная реакция на введение агониста ГнРГ (повышение уровня ЛГ и ФСГ до 50 МЕ/л и более), в том числе у больных с исходно допубертатными уровнями гонадотропинов, характерна для ЗПС вследствие врождённой или приобретённой недостаточности яичников.

—Определение уровня эстрадиола в венозной крови через 5–7 дней после введения агониста ГнРГ позволяет отметить достоверное его повышение у девочек с функциональной ЗПС и врождёнными дефектами рецепторов к ГнРГ.

—Определение уровня ЛГ каждые 20–30 мин в ночные часы или суммарной суточной экскреции ЛГ с мочой. Повышение ночной секреции ЛГ у больных с допубертатными значениями содержания гонадотропинов позволяет диагностировать конституциональный вариант ЗПС, а отсутствие различий между ночным и дневным уровнем ЛГ — гипогонадотропный гипогонадизм.

   Цитогенетическое исследование (определение  кариотипа) проводят для своевременного выявления Yхромосомы или её фрагментов у больных с гипергонадотропной ЗПС. При молекулярногенетическом исследовании примерно у 20% больных обнаруживают мутации гена SRY.

   Определение аутоантител к Аг яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Инструментальные исследования

   Эхография органов малого таза позволяет оценить исходную степень развития матки и яичников, в том числе выявить увеличение диаметра полостных фолликулов в ответ на пробу с агонистами ГнРГ у девочек с функциональной ЗПС. При конституциональной форме ЗПС матка и гонады хорошо визуализируются, имеют допубертатные размеры, у большинства больных в яичниках определяют единичные фолликулы. При гипогонадотропном гипогонадизме матка и яичники недоразвиты, а при гипергонадотропном гипогонадизме вместо яичников или тестикулов обнаруживают тяжи, лишённые фолликулярного аппарата, переднезадний размер которых не превышает 1 см (при отсутствии опухоли в гонаде).

   Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям) у больных с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями.

   Эхографическая картина молочных желёз соответствует периоду относительного покоя, характерному для девочек допубертатного возраста.

   Рентгенография левой кисти и  запястья для определения костного  возраста и прогноза роста. При конституциональной ЗПС костный возраст, рост, половое созревание соответствуют друг другу. При изолированной гонадотропной или гонадной ЗПС костный возраст значительно отстаёт от календарного, не превышая 11,5–12 лет к моменту физиологического завершения пубертатного периода.

   МРТ головного мозга даёт возможность уточнить состояние гипоталамогипофизарной области при гипогонадотропной форме ЗПС. Сканирование малым шагом области гипофиза и гипоталамуса, в том числе дополненное контрастированием сосудистой сети, позволяет обнаружить опухоли диаметром более 5 мм, врождённую и приобретённую гипоплазию или аплазию гипофиза и гипоталамуса, аномалии сосудов мозга, эктопию нейрогипофиза, отсутствие или выраженное недоразвитие обонятельных луковиц у больных с синдромом Кальманна.

   Рентгенография черепа — достоверный информативный метод диагностики опухолей гипоталамогипофизарной области, деформирующих турецкое седло (расширение входа, разрушение спинки, увеличение размеров, утончение и деформация контура стенок и дна).

   Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) показана всем девочкам с ЗПС с целью ранней диагностики дефицита МПКТ.

   Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для диагностики специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Лоренса–Муна–Барде–Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Кальманна, ретинопатии у больных с ЗПС при сахарном диабете, хронической печёночной и почечной недостаточности, а определение полей зрения — степени повреждения перекрёста зрительных нервов опухолями головного мозга.

   Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гонадотропинов или синдром Тёрнера с минимальными клиническими проявлениями.

   Проверка обоняния при подозрении на синдром Кальманна у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

   Предотвращение малигнизации  дисгенетичных гонад, находящихся в брюшной полости.

   Стимуляция пубертатного  ростового скачка у больных  с задержкой роста.

   Восполнение дефицита  женских половых гормонов.

   Стимуляция и поддержание  развития вторичных половых признаков  для формирования женской фигуры.

   Активизация процессов  остеосинтеза.

   Предупреждение возможных  острых и хронических психологических, личных и социальных проблем.

   Профилактика бесплодия  и подготовка к деторождению  путём ЭКО донорской яйцеклетки  и ПЭ.

Немедикаментозное лечение

Соблюдение режима труда и отдыха, коррекция физической нагрузки, поддержание адекватного питания и компенсация основного соматического заболевания у девочек с центральными и конституциональными формами ЗПС.

Медикаментозное лечение

Отсутствуют доказательные данные об эффективности применения витаминноминеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной ЗПС. Замечена активация полового созревания у подобных детей после пробы с ГнРГ. Девочкам с конституциональной ЗПС возможно проведение 3–4месячных курсов терапии половыми стероидами.

После билатеральной гонад и тубэктомии с целью начальной эстрогенизации организма назначают ежедневную терапию эстрогенами в гелевой (дивигель ©, эстрожель © и др.) или в таблетированной форме, или в виде пластыря (климара © и др.), или эстрогены конъюгированные в таблетках ежедневно, или этинилэстрадиол в таблетках ежедневно.

При появлении закономерных менструальноподобных реакций в комплекс терапии включают гестагены в циклическом режиме (дидрогестерон 10–20 мг/сут или прогестерон 10–20 мг/сут или норэтистерон 5–10 мг/сут с 12-го по 21-й день приёма эстрадиола). Либо назначают эстрадиол как в последовательной комбинации с прогестагенами в 21дневном режиме с 7дневными перерывами (медроксипрогестерон+эстрадиол или эстрадиол+левоноргестрел или эстрадиол+ципротерон), так и в постоянном режиме без перерывов (эстрадиол+дидрогестерон). У больных старше 16 лет для быстрого появления вторичных половых признаков и увеличения матки целесообразно применять медроксипрогестерон+эстрадиол. Также возможно применение КОК с целью ускорения формирования молочных желёз. После достижения желаемых результатов в обоих случаях показан переход на препараты, используемые в секвенциальном режиме.

В дополнение к ЗГТ при выявлении снижения МПКТ назначают остеогенон© по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4–6 мес ежегодно под контролем костного возраста до момента закрытия зон роста и под контролем денситометрии. Целесообразно проведение 6месячных курсов терапии препаратами кальция.

У низкорослых больных с ростовыми показателями ниже 5й перцентили нормальной ростовой кривой при гипо и гипергонадотропном гонадизме применяют соматропин (рекомбинантный гормон роста. Препарат вводят ежедневно однократно подкожно на ночь. Суточная доза составляет 0,07–0,1 МЕ/кг, или 2–3 МЕ/м2, что соответствует недельной дозе 0,5–0,7 МЕ/кг, или 14–20 МЕ/м2. По мере роста девочки необходимо регулярно изменять дозу с учётом массы или площади поверхности тела. Терапию проводят под контролем роста каждые 3–6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см и менее в год. У девочек с синдромом Тёрнера требуется большая начальная доза препарата. Наиболее эффективная доза — 0,375 МЕ/(кг в сутки), однако её можно увеличить. В целях улучшения ростового прогноза у низкорослых девочек с синдромом Тёрнера на фоне применения гормона роста можно назначить на 3–6 мес оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид) в дозе 0,05 мг/(кг в сутки).

Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают в возрасте 14–15 лет (костный возраст не менее 12 лет) по нарастающей схеме. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.

Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4–1/8 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин, — эстрадиол в форме пластыря 0,975 мг/нед или геля 0,25 мг/сут, либо конъюгированные эстрогены 0,3 мг/сут, назначают на 3–6 мес. При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приёма эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и дополнительно назначают прогестерон на 10–12 дней. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла — эстрадиол в форме пластыря 0,1 мг/нед или геля 0,5 мг/сут, либо эстрогены конъюгированные 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон (дидрогестерон 10–20 мг/сут либо микронизированный прогестерон 200–300 мг/сут), по следующей схеме: эстрогены принимают 21 день с 7дневным перерывом, а прогестерон — с 12-го по 21-й день приёма эстрогенов. Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приёмом прогестерона каждые 2 нед. В течение 2–3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличить дозу эстрогенов с учётом динамики роста, костного возраста, размеров матки и молочных желёз. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, не оказывающая отрицательных последствий, составляет 1,25 мг/сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) в фиксированной последовательности. Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии, увеличивает риск развития рака эндометрия и молочных желёз.

Основные критерии эффективности проводимой терапии: появление роста и развития молочных желёз, появление  полового оволосения, увеличение линейного роста и прогрессирующая дифференцировка скелета (приближение биологического возраста к паспортному).

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга. В связи с повышенным риском неопластической трансформации дисгенетичных гонад, расположенных в брюшной полости, а также высокой частотой обнаружения патологии маточных труб и мезосальпинксов у больных с XY дисгенезией гонад, всем пациенткам сразу после установления диагноза производят двустороннее удаление придатков матки (вместе с маточными трубами) преимущественно лапароскопическим доступом.

Дальнейшее ведение

Все девочки с конституциональной ЗПС должны быть включены в группу риска по развитию дефицита МПКТ и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового созревания.

Больные с гипо и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в пожизненной ЗГТ половыми стероидами (до периода естественной менопаузы) и в постоянном динамическом наблюдении. Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в течение первых 2 лет лечения целесообразно проводить контрольное обследование каждые 3 мес. Подобная тактика позволяет наладить психологический контакт с больными и своевременно корректировать назначаемое лечение. В последующие годы достаточно проводить контрольное обследование каждые 6–12 мес. Контрольное обследование в процессе длительного гормонального лечения целесообразно проводить 1 раз в год. Минимальный комплекс обследования должен включить УЗИ половых органов, молочных и щитовидной желёз, кольпоскопию и определение содержания в плазме крови во вторую фазу моделированного менструального цикла ФСГ, эстрадиола, прогестерона, по показаниям — ТТГ и Т4. Концентрацию эстрадиола 50–60 пмоль/л считают минимальной для обеспечения ответа органовмишеней. Нормальное содержание эстрадиола, необходимое для функционирования главных органов репродуктивной системы и метаболических нужд организма, находится в пределах 60–180 пмоль/л. Динамику костного возраста при его отставании от календарного следует контролировать не реже 1 раза в 2 года, при возможности следует применять денситометрию.

 

ПОЛОВОЙ ИНФАНТИЛИЗМ

Половой инфантилизм, устанавливаемый в возрасте старше 15 лет, характеризуется недоразвитием (анатомическим и гистологическим) половых органов и гипофункцией яичников. Если половой инфантилизм сочетается с общим, диагноз может быть поставлен в более раннем возрасте (13-14 лет). Общий инфантилизм характеризуется недостаточной выраженностью вторичных половых признаков (отставание от возрастной нормы на 1-3 года) и нарушением антропометрических показателей. Половой инфантилизм встречается у 4-16% обследованных девушек; у половины из них он сочетается с общим инфантилизмом.